ICS11.120 CCSC08 团 体 标 准 T/CNPPA3032—2025 药品包装用橡胶密封件中N-亚硝胺 含量的测定 DeterminationofN-nitrosaminecontentinrubbersealsforpharmaceuticalpackaging 2025-10-27发布 2025-10-27实施 中国医药包装协会发布 中国标准出版社出版 全国团体标准信息平台 全国团体标准信息平台 目 次 前言 Ⅲ ………………………………………………………………………………………………………… 1 范围 1 ……………………………………………………………………………………………………… 2 规范性引用文件 1 ………………………………………………………………………………………… 3 术语和定义 1 ……………………………………………………………………………………………… 4 概述 1 ……………………………………………………………………………………………………… 5 试剂和材料 1 ……………………………………………………………………………………………… 6 仪器设备 2 ………………………………………………………………………………………………… 7 样品制备 2 ………………………………………………………………………………………………… 8 测定 2 ……………………………………………………………………………………………………… 9 结果计算 3 ………………………………………………………………………………………………… 附录A(资料性) 本文件检测的12种N-亚硝胺 4 ……………………………………………………… 附录B(资料性) 12种N-亚硝胺和内标物GC-MS/MS测定的离子对和碰撞能量 5………………… 附录C(资料性) 12种N-亚硝胺和内标物的SRM色谱图示例 6 ……………………………………… 参考文献 7 ……………………………………………………………………………………………………… ⅠT/CNPPA3032—2025 全国团体标准信息平台 全国团体标准信息平台 前 言 本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则》的规定 起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。 本文件由中国医药包装协会归口。 本文件起草单位:山东省医疗器械和药品包装检验研究院、苏州工业园区汇毓医药包装技术研究 院、上海市食品药品包装材料测试所、山东省药用玻璃股份有限公司、通标标准技术服务(上海)有限公 司、江阴市海华橡塑有限公司、江苏博生医用新材料股份有限公司、华润双鹤药业股份有限公司、费森尤 斯医药研发(上海)有限公司、河北橡一医药科技股份有限公司、德特威勒密封技术(无锡)有限公司、 碧迪医疗器械(上海)有限公司。 本文件主要起草人:刘雪婷、李静、沈永、姜骏、解海先、童玉玺、王新荟、张恩波、许俊博、杨炜春、 刘武杰、邱晟、赵卫、王妮、陈复强、朱静、陈大红、史晓阳、斯琴、陈红霞、曲方圆。 ⅢT/CNPPA3032—2025 全国团体标准信息平台 全国团体标准信息平台 药品包装用橡胶密封件中N-亚硝胺 含量的测定 警示———使用本文件的人员应有正规实验室工作的实践经验。本文件并未指出所有可能的安全问 题,使用者有责任采取适当的安全和健康措施,并保证符合国家有关法规规定的条件。 1 范围 本文件描述了药品包装用橡胶密封件中N-亚硝胺含量测定的气相色谱-串联质谱联用法。 本文件适用于药品包装用橡胶密封件,包括(卤化)丁基橡胶密封件、聚异戊二烯橡胶密封件、乙丙 橡胶密封件。 2 规范性引用文件 本文件没有规范性引用文件。 3 术语和定义 本文件没有需要界定的术语和定义。 4 概述 N-亚硝胺属于强致癌有机化合物,药品包装用橡胶密封件中的N-亚硝胺主要产生于高温硫化成 型过程。在特定使用环境下,橡胶密封件中含有的N-亚硝胺可能释放出来,进而影响药品的安全有效。 为测定药品包装用橡胶密封件中N-亚硝胺的含量,本文件采用丙酮为浸提介质,对样品中的N-亚 硝胺进行水浴超声浸提,并采用气相色谱-串联质谱联用法(GC-MS/MS)对浸提液中的N-亚硝胺进行 测定,内标法定量。 经验证后,也可采用其他方法进行测定。 注:N-亚硝胺类物质易被紫外线分解,样品浸提液、样品供试液、标准物质、标准工作溶液及内标溶液等需避光,以 避免其暴露于日光或荧光灯下。 5 试剂和材料 5.1 丙酮,色谱纯。 5.2 12种N-亚硝胺混合标准溶液,12种N-亚硝胺的具体信息见附录A。 5.3 内标物:N-亚硝基二异丙胺(N-Nitroso-di-iso-propylamine,CAS号:601-77-4);经验证后,也可选 用其他化合物作为内标物。 5.4 内标溶液:用丙酮将内标物(5.3)配制成质量浓度为20ng/mL的内标溶液,于-20℃下避光 保存。 5.5 标准工作溶液:用内标溶液(5.4)对12种N-亚硝胺混合标准溶液(5.2)进行稀释,配制成内标物浓 1T/CNPPA3032—2025 全国团体标准信息平台 度均为20ng/mL、各目标物浓度范围在0.6ng/mL~200ng/mL的系列标准工作溶液。 注:N-亚硝基吡咯烷的推荐线性范围为2ng/mL~50ng/mL,N-亚硝基二苄基胺的推荐线性范围为5ng/mL~ 200ng/mL,其他10种目标物的推荐线性范围为0.6ng/mL~20ng/mL。上述系列标准工作溶液中需确保各 目标物至少包含5个浓度点。 6 仪器设备 6.1 气相色谱-三重四级杆串联质谱联用仪。 6.2 恒温超声波清洗机。 6.3 分析天平(精度:0.1mg)。 7 样品制备 7.1 样品供试液的制备 取样品,剪成粒径约3mm的颗粒,按照2mL/g的比例加入内标溶液(5.4),于(40±2)℃水浴中超 声浸提60min,取出后放冷至室温,得样品浸提液。样品浸提液经0.22μm有机滤膜过滤或采用其他 净化方式处理后,即得样品供试液。 注:若样品浸提液经净化处理,应保证目标物具有良好的回收率,回收率的验证可参照《中华人民共和国药典》 (2025年版四部)中的“9101分析方法验证指导原则”进行。 7.2 空白对照液的制备 照样品供试液,同法制备空白对照液。 8 测定 8.1 气相色谱-串联质谱联用仪参考工作条件 工作条件如下: a) 毛细管色谱柱:HP-FFAP(30m×250μm,0.25μm)或等效色谱柱; b) 进样口温度:270℃; c) 进样量:1μL,不分流进样; d) 载气:氦气,1.5mL/min; e) 柱温:40℃保持2min,以8℃/min升温至140℃,保持5min,再以50℃/min升温至 240℃,保持10min; f) 传输线温度:240℃; g) 离子源类型:EI源; h) 离子源温度:300℃; i) 溶剂延迟:3.5min; j) 扫描模式:选择反应监测(SRM)模式,推荐的监测离子对及碰撞能量设定见附录B。 注1:12种N-亚硝胺和内标物的SRM色谱图示例见附录C。 注2:上述气相色谱-串联质谱联用仪工作条件仅为推荐选择的参考条件,考虑到所用仪器和色谱柱的差异,测试中 可对上述条件进行适当调整,所用仪器工作条件应进行方法学验证,方法学验证可参照《中华人民共和国药 典》(2025年版四部)中的“9101分析方法验证指导原则”进行。 2T/CNPPA3032—2025 全国团体标准信息平台