(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111461319.0 (22)申请日 2021.12.0 3 (71)申请人 华中科技大 学同济医学院附属协和 医院 地址 430022 湖北省武汉市江汉区解 放大 道1277号协和医院 (72)发明人 王冬园　熊斌　张玉　刘家成　 曾芳　黄怡菲　 (74)专利代理 机构 武汉泰山北斗专利代理事务 所(特殊普通 合伙) 42250 代理人 程千慧 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) A61K 38/10(2006.01) A61K 47/64(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 靶向VEGFR的裂解肽偶联体及其应用 (57)摘要 本发明涉及一种靶向VEGFR的裂解肽偶联体 及其应用， 本发明利用靶向V EGFR的多肽配体， 与 裂解肽KLU偶联， 形成具有抗肿瘤效果的双功能 的多肽偶联体， 具体的结构如图1所示， 本发明还 公开了上述靶向V EGFR的裂解肽偶联体对血管内 皮细胞表面V EGFR结合能力， 通过细胞增殖、 细胞 凋亡等实验证明本发明的裂解肽偶联体可以有 效抑制恶性肝癌的增殖。 本发明通过上述的靶向 VEGFR的裂解肽偶联体与肝动脉栓塞术联用治疗 兔子肝癌实验， 发现该多肽偶联体不仅能有效抑 制体内肿瘤的增殖， 还具有显著的体内抗血管生 成的效果。 进一步的生物安全性评价， 发现该裂 解肽偶联体药物具有较好的生物相容性， 并不会 引起本体的组织器官损伤。 权利要求书1页 说明书5页 附图8页 CN 114213546 A 2022.03.22 CN 114213546 A 1.靶向VEGFR的裂解肽偶联体， 其特征在于， 利用靶向VEGFR的多肽配体， 与裂解肽KLU 偶联， 形成具有抗肿瘤效果的双功能的多肽偶联体。 2.根据权利要求1所述的靶向VEGFR的裂解肽偶联体， 其特征在于， 所述多肽配体序列 为： 谷氨酰胺‑赖氨酸‑精氨酸‑赖氨酸‑精氨酸‑赖氨酸‑赖氨酸‑丝氨酸‑精氨酸‑酪氨酸‑赖 氨酸‑丝氨酸‑6‑氨基己酸 ‑赖氨酸‑亮氨酸‑2‑氨基异丁酸 ‑赖氨酸‑亮氨酸‑2‑氨基异丁酸‑ 赖氨酸‑赖氨酸‑亮氨酸‑2‑氨基异丁 酸‑赖氨酸‑亮氨酸‑2‑氨基异丁 酸‑赖氨酸。 3.权利要求1所述的靶向VEGFR的裂解肽偶联体与肝动脉栓塞术联合治疗肝癌的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114213546 A 2靶向VEGFR的裂解 肽偶联体及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物工程领域， 涉及一种多肽药物偶联体， 具体是一种靶向VEGFR的裂 解肽偶联体及其 抗肝癌的应用。 背景技术 [0002]癌症是世界范围内一个主要的公共卫生问题。 世卫组织公布2020年全球癌症数据 显示， 2020年中国新发癌症病例457万例， 死亡病例300多万例， 中国新 发癌症人数位居全球 第一。 肝癌以肝细胞癌(hepatocellular  carcinoma,HCC)为代表， 是全球第五大最常见的 癌症， 也是第二大癌症死亡原因。 不同于周围的肝实质， 肝肿瘤 优先由肝动脉而不是门静脉 提供血管。 这种血管化的差异使得选择性血管内输送药物、 栓塞剂或放射性药物有望能有 效治疗肝癌。 研究表明， 影像引导下经导管肿瘤治疗可导致肝肿瘤坏死， 因此目前经导管动 脉栓塞(TAE)已被广泛应用于不可切除的HCC的一线治疗。 TAE和抗肿 瘤剂的组合是证实延 长肝癌患者的生存,但是没有公认的抗肿瘤药物治疗肝动脉。 目前临床常用的化疗药比如 多柔比星用于TACE容易引起化疗的耐药、 肿瘤的复发和转移。 因此， 科学家们也尝试使用各 种抗肿瘤药物应用于经肝动脉栓塞治疗， 以期 达到抗肿瘤的目的以及 减少肿瘤的复发和转 移。 [0003]研究表明， TAE诱导肿瘤坏死时， 还可加重肿瘤部位缺氧， 导致缺氧诱导因子1α (hypoxia  inducible  factor 1α， HIF‑1α )和血管内皮生长因子(vascular  endothelial   growth factor,VEGF)上调。 VEGF与VEGF受体(VEGFR)的结合导致磷酸化级联， 触发下游细 胞通路， 最 终导致肿瘤相关血管生 成、 肿瘤复发和转移。 因此， 肝肿瘤TAE术后的抗血管生成 治疗逐渐引起人们的关注。 目前,众多目标血管生 成治疗药物,通过阻断VEGF信号通路已经 被开发出来,如已上市的索拉非尼。 然而， 在临床实践 中， 索拉非尼的毒副作用较大， 比如引 起患者高血压、 蛋白尿、 伤口愈合不良、 胃肠道穿孔等。 虽然部分副作用可以通过常规治疗 加以控制， 但过度毒性需要减少或中断剂量， 这可能会限制治疗效果。 既往的一些研究表 明， 抗血管生成药物经动脉给药和给药肝脏肿瘤可诱导一种局限于肿瘤的抗血管生成作 用。 它还可以防止经动脉栓塞引起的血管生成和肿瘤生长， 具有较少的不良全身影响。 因 此， 将化疗药与抗血管生成药物联用经肝动脉栓塞给药， 直接到达肿瘤部位， 既可以有效抑 制肿瘤的生长和抗血 管生成， 也可以避免系统给 药带来的毒副作用。 [0004]裂解肽是一种 非特异性诱导细胞裂解的药物， 由于其独特的抗肿瘤机制， 该类药 物对化疗耐药的肿瘤细胞往往表现较强的抗肿瘤效果， 因此裂解肽有望成为对付化疗耐药 肿瘤细胞的有力工具。 VEGFR多肽配体被报道对细胞表面的VEGFR有较强的结合能力， 可以 有效阻断VEGF与VEGFR的结合， 从而达到抗血管生成 的目的。 然而， 目前临床常见的TACE技 术主要以化疗药多柔比星为主， 至今没有报道利用裂解肽联合抗VEGFR用于TACE的治疗研 究。说　明　书 1/5 页 3 CN 114213546 A 3