(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111458936.5 (22)申请日 2021.12.01 (71)申请人 深圳先进技 术研究院 地址 518055 广东省深圳市南 山区西丽大 学城学苑大道1068号 (72)发明人 万晓春　鄢德洪　张梦琪　 (74)专利代理 机构 北京市诚辉律师事务所 11430 代理人 范盈　李玉娜 (51)Int.Cl. A61K 31/366(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称 青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞 及其在制备肿瘤免疫 治疗药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了青蒿素在靶向抑制髓系来源 的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中 的应用。 本发 明经过大量实验证明青蒿素可以抑 制髓系来源的抑制性细胞的聚集， 促进髓系来源 的抑制性细胞的凋亡， 靶向抑制髓系来源的抑制 性细胞， 解除髓系来源的抑制性细胞对效应T细 胞的免疫抑制作用， 逆转肿瘤微环 境免疫抑制状 态。 青蒿素作为靶向髓系来源的抑制性细胞药物 使用， 具有广谱有效、 毒副作用小、 不宜耐药和成 本经济等优势。 青蒿素在肿瘤免疫治疗药物领域 具有重要的应用前景， 可以用于治疗肿瘤的联合 免疫疗法， 青蒿素和抗PD ‑L1抗体免疫疗法联合 应用， 实现协同增效的抗肿瘤效果。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 114191430 A 2022.03.18 CN 114191430 A 1.青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述青蒿素抑制 髓系来源的抑制性细胞的 聚集， 促进髓系来源的抑制性细胞的凋亡。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述青蒿素使髓系来源的抑制性细胞从M2 型促肿瘤表型向M1型抗肿瘤表型极化。 4.一种靶向抑制髓系来源的抑制性细胞的药剂， 其特 征在于， 其活性成分为青蒿素。 5.青蒿素在制备肿瘤免疫 治疗药物中的应用。 6.一种肿瘤免疫 治疗药物组合物， 其特 征在于， 其活性成分包括青蒿素。 7.根据权利要求6所述的肿瘤免疫治疗药物 组合物， 其特征在于， 所述活性成分还包括 阻断免疫检查 点的药剂。 8.根据权利要求7所述的肿瘤免疫治疗药物 组合物， 其特征在于， 所述阻断免疫检查点 的药剂为 抗PD‑L1抗体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114191430 A 2青蒿素在靶向抑制髓系 来源的抑制性 细胞及其在制备肿瘤免 疫治疗药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细 胞及其在制备肿瘤免疫 治疗药物中的应用。 背景技术 [0002]肿瘤微环境中髓系来源的抑制性细胞(myeloid ‑derived suppressor  cells， MDSCs)是一群异质性细胞， 来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞， 是树突状细胞、 巨噬细胞和 粒细胞的前体。 在荷瘤小鼠的血液、 脾脏和肿瘤组织及肿瘤患者的外周血和肿瘤组织存在 大量MDSCs的扩增。 小鼠MDSCs被定义为共表达Gr ‑1和CD11b的细胞。 根据Gr ‑1的抗原表位 Ly6G和Ly6C两种分子表达的不同， 小鼠MDSCs可分为粒细胞样MDSCs(G ‑MDSCs， CD11b+Ly6G+ Ly6Clow)和单核细胞样MDSCs(M ‑MDSCs， CD11b+ Ly6G‑Ly6Chigh)两种亚型。 前者在形态学上与 多形核粒细胞相似， 后者则具有 单核细胞的形态。 人的MDSC s还没有统一的表 面标记可用于 鉴定， 目前的研究表明也存在不同表型的人类MDSCs亚型， 其中包括CD14+CD11b+HLA‑DRlow单 核细胞样MDSCs和CD15+粒细胞样MDSCs。 M ‑MDSCs主要通过高表达精氨酸酶活性以抗原非特 异性的方式抑制 T细胞功能， 而G ‑MDSCs则利用活性氧簇ROS作为免疫介质以抗原特异性地 方式抑制T细胞反应。 [0003]基于MDSCs在肿瘤生长中发挥的作用， 人们正在积极探索不同的治疗放法， 目前治 疗策略主要分为三种： 第一类治疗策略是诱导MDSCs分化， 如舒尼替尼和全反式维甲酸 (ATRA)或维生素D 3它们可以将 MDSCs分化为例如树突状细胞(DC)和刺激性单核细胞等更成 熟的细胞， 显示出抗肿瘤疗效,多西他赛(docetaxel， DTX)是紫杉醇的类似物， 主要通过抑 制MDSCs的STAT3磷酸化和促使MDSCs向M1分化来减弱MDSC的抑制作用； 第二类治疗策略是 减少MDSCs聚集， 临床前以及临床实验表明低剂量吉西他滨和 5‑氟尿嘧啶均可以减少体内 MDSCs的含量。 吉西他滨(gemcitabine， GEM)是一种嘧啶核苷类似物的抗代谢药， 可以抑制 核酸还原酶和DNA聚合 酶α， 阻止DNA的合 成。 临床上广泛用于胰腺癌、 肺癌、 乳 腺癌等多种肿 瘤的治疗。 在多种肿 瘤动物模型中， GEM通过降低MDSCs 的数量来抵抗肿 瘤免疫。 同样地， 另 一种抗代谢药5 ‑氟尿嘧啶(5 ‑Fu)小剂量应用时也能诱导MDSCs凋亡， 而对T细胞、 B细胞及NK 细胞的数量没有明显影响， 机制可能是MDSCs低表达胸苷酸合成酶。 因此， GEM对MDSCs的作 用主要表现为诱导凋亡。 阿霉素(adriamycin， ADM)是蒽环类抗生素， 其代谢活性物嵌入DNA 碱基中形成复合体， 抑制DNA合成和转录。 在多种荷瘤小鼠模型中发现ADM具有免疫调节效 应， 能选择性地清除和灭活MDSCs； 趋化因子受体CXCR2拮抗剂已在多个临床前肿 瘤模型中 得到验证， 通过阻断YAP ‑1‑CXCL5抑制MDSCs积聚， 可能成为MDSCs积聚的抑制剂； 第三类治 疗策略是抑制MDSCs免疫抑制功能， 其中环氧化 酶2(COX2)抑制剂、 ROS抑制剂、 5型磷酸二酯 酶(PDE‑5)抑制剂、 硝基阿司 匹林以及合成三菇类化合物均可以通过降低Arg ‑1、 iNOS或 NOX2等关键蛋白的表达起到抑制MDSCs的作用。 阿扎胞苷(5 ‑azacytidine， AZA)是一种去甲 基化药物， 在小鼠TC ‑1/A 9和TRAMP ‑C2肿瘤模型中可观察到， 能减少MDSCs聚集和抑制说　明　书 1/4 页 3 CN 114191430 A 3