(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111571847.1 (22)申请日 2021.12.21 (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新 技术开发 区科学大道100号 (72)发明人 邱建阁　刘文静　夏中琨　江秉华　 周风梅　 (51)Int.Cl. A61K 31/167(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (54)发明名称 阿米诺喹及盐酸盐作为多靶点抑制剂用于 肿瘤联合治 疗的新用途 (57)摘要 本发明属于药物应用技术领域， 公开了阿米 诺喹和阿米诺喹盐酸盐在治疗小细胞肺癌中的 应用。 通过添加不同浓度的阿米诺喹和阿米诺喹 盐酸盐对非小细胞肺癌细胞的凋亡、 增殖、 药物 敏感性和不同通路蛋白表达水平 等产生影响， 实 验结果表明阿米诺喹和阿米诺喹盐酸盐都能显 著抑制肺癌细胞的增殖、 使肺癌细胞G1期阻滞、 促进细胞凋亡。 所述阿米诺喹及盐酸盐可制备成 片剂、 颗粒、 胶囊、 口服液或注射液形态， 可用于 肿瘤的联合治 疗。 权利要求书1页 说明书6页 附图16页 CN 114588142 A 2022.06.07 CN 114588142 A 1.利用阿米诺喹和阿米诺喹盐酸盐用于抑制EGFR、 Pho ‑MTOR、 MTOR、 Pho ‑AKT和AKT信号 通路激活而抑制肿瘤形成的抗肿瘤药物开发。 2.利用阿米诺 喹和阿米诺 喹盐酸盐用于抑制K ‑RAS、 b‑RAF、 c‑RAF、 Pho‑MEK、 MEK、 Pho ‑ ERK和ERK信号 通路激活而抑制细胞周期的抗肿瘤药物开发。 3.利用阿米诺喹和阿米诺喹盐酸盐用于抑制pho ‑CDK2/4/6、 CDK2/4/6、 cyclinE、 cyclinD1、 Pho‑Rb和Rb信号通路激活而促进细胞凋亡的抗肿瘤药物开发。 4.利用阿米 诺喹和阿米 诺喹盐酸盐与NOX4抑制剂联合使用 用于恶性肿瘤的治疗。 5.利用阿米 诺喹和阿米 诺喹盐酸盐与PI3K抑制剂联合使用 用于恶性肿瘤的治疗。 6.利用阿米 诺喹和阿米 诺喹盐酸盐与mTOR抑制剂联合使用 用于恶性肿瘤的治疗。 7.利用阿米诺喹和阿米诺喹盐酸盐与NOX4抑制剂和PI3K抑制剂联合使用用于恶性肿 瘤的治疗。 8.利用阿米诺喹和阿米诺喹盐酸盐与NOX4抑制剂和mTOR抑制剂联合使用用于恶性肿 瘤的治疗。 9.利用阿米诺喹和阿米诺喹盐酸盐与 NOX4抑制剂、 PI3K抑制剂和mTOR抑制剂联合使用 用于恶性肿瘤的治疗。 10.根据权利要求1 ‑9所述的在制备逆转恶性肿瘤耐药性药物中的应用， 其特征在于： 所述的载体是指 乳糖、 淀粉、 明胶、 羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 聚乙烯吡 咯烷酮和水中的 一种或两种以上。 11.根据权利要求1 ‑9所述的在制备逆转恶性肿瘤耐药性药物中的应用， 其特征在于： 所述的助剂包括崩解剂、 润滑剂和助溶剂中的一种或两种以上。 12.根据权利要求1 ‑9所述的在制备逆转恶性肿瘤耐药性药物中的应用， 其特征在于： 所述的崩解剂是指微晶纤维素； 所述的润滑剂是指滑石粉、 胶体硅胶、 硬脂酸甘油酯、 硬脂 酸钙或镁粉； 所述的助溶剂是指甲磺酸、 富马酸、 甘露醇、 山梨 醇单月桂酸酯、 单硬脂酸酯或 单油酸酯。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114588142 A 2阿米诺喹及盐酸盐作 为多靶点抑制剂用于肿瘤联合治疗的新 用途 技术领域 [0001]本发明涉及医药领域， 具体涉及一种阿米诺喹(Aminoquinol)及盐酸盐作  为多靶 点抑制剂并且与其它小分子抑制剂联合用于肿瘤联合治疗的新用途。 背景技术 [0002]肺癌是全球范围内发病率最高的恶性肿瘤之一， 也是临床上比较严重 的一种 恶 性肿瘤， 病死率在我国城市人口恶性肿瘤中位列第一。 临床 研究表明， 在肺癌  病例中， 大约 85％都是非小细胞肺癌(Non  small cell lung cancer,NSCLC)病例，  非小细胞肺癌主要 包括鳞状细胞癌、 腺癌和大细胞癌等。 这一类癌症患者的症状  早期并不明显， 患者发病存 在隐匿性， 因此大多 数非小细胞肺癌患者在确诊的时  候就已经处于晚期， 错过了最佳的治 疗时机。 此时只能应用放疗或化疗治疗手段  来延缓患者病情的进展， 使患者生存周期尽可 能延长。 目前对非小细胞性肺癌的  治疗为综合治疗， 主要包括手术、 放化疗和靶向治疗等， 但非小细胞肺癌患者5  年的生存率仍低于18％。 因此， 为肺癌患者寻找新的治疗方法迫在 眉睫。 [0003]EGFR(Epidermal  Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增  殖和 信号传导的受体。 EGFR表达于正常上皮细胞表面， 而在一些肿 瘤细胞中常  过表达， EGFR的 过表达和肿瘤细胞的转移、 侵润、 预后差有关。 EGFR下游的  信号转导通路主要有两条： 一条 是PI3K/Akt/mTOR通路。 PI3K/AKT/mTOR信  号通路是参与调控细胞生长、 增殖、 分化、 凋亡及 代谢的重要信号通路， 也是在  人类肿瘤中最常发生改变的信号通路之一。 该通路控制着肿 瘤进程中许多重要的  环节， 比如细胞周期、 血管生成、 肿瘤耐药性， 和 基因组不稳定性等， 因此成为  抗肿瘤治疗的重要靶点。 而另一条是Ras/Raf/MEK/ERK通路。 Ras最常见的是  Ras 的激活型突变。 在肿瘤中最常发现的Ras突变是第十二位甘氨酸， 十三位甘  氨酸或六十一 位谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。 导致R as自身的GTP酶活  性下降， 使 得RasGTP不能变 成RasGDP而始终处于GTP结合的状态， 造成  Ras‑Raf‑MEK‑ERK通路过度激活， 从而 导致细胞 的过度增殖与肿瘤的发生。 Ras  下游的通路有CDK2,4,6通路。 该通路能够调节细胞周期G1 期信号通路， 包括  的蛋白主 要有CDK2,4,6、 cycl in E、 cyclinD、 pho‑CDK2/4/6等。 [0004]有文献报道， 阿米诺喹原是一种抗寄生虫病的药物， 但是经过研究发现， 其  对癌 细胞有抑制作用。 发现了一种阿米诺喹的新用途， 通过一系列实验测试阿米  诺喹对皮肤癌 细胞系A375和A431的影 响。 结果表明阿米诺喹为靶点CDK4/6  抑制剂， 能增加A375和A431停 滞在G1期的细胞数量， 减少S期细胞数量；  能提高A375和A431细胞凋亡率； 能抑制细胞周期 G1期信号通路的CDK2、 4、  6， cyclin  E， cyclinD， pho ‑CDK2/4/6蛋白表达， 具有抗皮肤癌作 用， 因此， 阿  米诺喹能用于制备治疗皮肤癌的抗癌药物。 由于阿米诺喹已经是被FDA注册过   的用来抗寄生虫病的药物， 故能缩短后 期的临床实验成本及药物开 发的时间， 大  大节约了 开发一个新的抗癌药物的成本和时间。 [0005]细胞周期紊乱是恶性肿瘤形成的一个标志， 细胞周期蛋白依赖性激酶  (CDKs)的说　明　书 1/6 页 3 CN 114588142 A 3