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(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111448592.X (22)申请日 2021.12.01 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113855792 A (43)申请公布日 2021.12.31 (73)专利权人 上海惠盾因泰生物科技有限公司 地址 200120 上海市浦东 新区中国 (上海) 自由贸易试验区张杨路707号二层西 区205室 (72)发明人 张文耀 陈国友  (74)专利代理 机构 上海一平知识产权代理有限 公司 3126 6 代理人 徐迅 崔佳佳 (51)Int.Cl. A61K 39/05(2006.01) A61K 39/385(2006.01) A61K 39/39(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07K 14/34(2006.01) C07K 14/485(2006.01)(56)对比文件 CN 108310 363 A,2018.07.24 CN 104140972 A,2014.1 1.12 WO 0074718 A1,20 00.12.14 EP 20720 60 A1,2009.06.24 CN 101475 640 A,20 09.07.08 张国利等. “白喉毒素-(Gly4Ser)2-人表皮 生长因子融合蛋白的纯化及其特异性细胞毒性 研究”. 《中国免疫学杂志》 .20 04,第20卷(第3 期),第171-172页. 张华捷等. “白喉毒素抗肿瘤研究进 展”. 《传 染病信息》 .20 03,第16卷(第2期),第81-83页. 李翠萍等. “肝素结合表皮生长因子抑制剂 CRM197对裸鼠卵巢癌移植瘤的抑制作用 ”. 《现代 生物医学进 展》 .2012,第12卷(第2 2期),第4245 - 4247、 426 3页. Fabrizio Vinante等.“Heparin-binding epidermal gro wth factor-l ike growth factor/diphtheria toxi n receptor i n normal and neoplastic hematopo iesis”. 《Toxins》 .2013,第5卷第1 180-1201页. 审查员 宋如生 (54)发明名称 重组hEGF-CRM197肿瘤治 疗性疫苗配制剂 (57)摘要 本发明提供了一种重组hEGF ‑CRM197肿瘤治 疗性疫苗配制剂, 具体地, 本发明的制剂包含治 疗有效量的重组人表皮生长因子hEGF与白喉毒 素突变体CRM197偶联物、 pH7.5 ‑8.5范围的磷酸 盐基础缓冲液、 聚山梨酯20表面活性剂和任选的 单糖或二糖。 本发明的制剂中的蛋白偶联物分子 可以打破免疫耐受, 诱导人体内产生抗人表皮生 长因子抗体; 此外, 蛋白偶联物分子产生更低比 例的多聚物, 在缓冲液中的分子量分布更均一, 稳定性更好。 因此本发明的制剂可 实现规模化生产, 并且可长期稳定的保存。 权利要求书2页 说明书18页 序列表3页 附图6页 CN 113855792 B 2022.03.01 CN 113855792 B 1.一种重组h EGF‑CRM197肿瘤治疗性疫苗配制剂, 其特 征在于, 所述制剂包 含: (a)重组人表皮生长因子hEGF ‑白喉毒素突变体CRM197偶联物, 所述偶联物的含量为 0.4~3.2mg/ml, 并且所述偶 联物是将重组人表皮生长因子hEGF与白喉毒素突变体CRM197 通过化学交联剂戊二醛偶联所得, 所述偶联物中重组人表皮生长因子hEGF/白喉毒素突变 体CRM197的交联摩尔比为6:1; (b)pH7.5 ‑8.5范围的磷酸盐基础缓冲液, 其中所述缓冲液的电导率不高于3mS/cm, 所 述缓冲液中磷酸盐浓度为5~ 20mmol/L; 和 (c)蛋白稳定剂; 其中, 所述蛋白稳定剂包括: 0.005%~0.02%的表面活性剂 聚山梨酯20, 和0%~4%的单 糖或二糖, 按所述制剂的总体积计。 2.如权利要求1所述的制剂, 其特 征在于, 所述偶联物具有如式 (I) 所示的结构: hEGF‑L‑CRM197   (I) 其中, hEGF是重组人表皮生长因子 hEGF; CRM197是白喉毒素突变 体CRM197; L是连接重组人表皮生长因子与白喉毒素突变体CRM197的接头, 所述接头是通过戊二 醛交联形成的共价键; 和 “‑”是化学键 。 3.如权利要求1所述的制 剂, 其特征在于, 所述重组人表皮生长因子hEGF为含有人表皮 生长因子hEGF生物学活性的EGF分子或其突变体, 所述EGF生物学活性是指所述EGF分子可 以刺激或诱 导含EGFR受体的细胞进行信号传导。 4.如权利要求1所述的制 剂, 其特征在于, 所述重组人表皮生长因子hEGF的氨基酸序列 为如SEQ ID NO: 3所示的氨基酸序列。 5.如权利 要求1所述的制剂, 其特征在于, 所述白喉毒素突变体CRM197的氨基酸序列 为 如SEQ ID NO: 2所示的氨基酸序列。 6.如权利要求1所述的制剂, 其特征在于, 所述单糖或二糖选自下组: 蔗糖、 葡萄糖、 甘 露醇、 麦芽糖、 或其组合。 7.如权利要求1所述的制剂, 其特 征在于, 所述制剂为注射剂。 8.一种制备如权利要求1所述的重组hEGF ‑CRM197肿瘤治疗性疫苗配制剂的方法, 其特 征在于, 所述方法包括以下步骤: (i) 提供纯化的重组人表皮生长因子 hEGF蛋白, 和白喉毒素突变 体CRM197蛋白; (ii) 将所述hEGF蛋白和CRM197蛋白与化学交联剂戊二醛进行反应, 从而得到hEGF ‑ CRM197偶联物; (iii) 纯化所述h EGF‑CRM197偶联物, 从而得到纯化的h EGF‑CRM197偶联物; (iv) 将所述纯化的hEGF ‑CRM197偶联物换液至添加了蛋白质稳定剂的基础缓冲液中, 从而获得 所述重组h EGF‑CRM197肿瘤治疗性疫苗配制剂。 9.一种组合物, 其特征在于, 所述组合物包含: (a)如权利要求1所述的肿瘤治疗性疫苗 配制剂; 以及 (b) 药 学上可接受的载体。 10.一种如权利要求1所述的肿瘤治疗性疫苗配制剂在制备用于治疗和/或预防肿瘤或权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 113855792 B 2癌症的药物中的用途。权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 113855792 B 3

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