(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111482059.5 (22)申请日 2021.12.0 6 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114249773 A (43)申请公布日 2022.03.29 (73)专利权人 苏州大学 地址 215000 江苏省苏州市吴中区石湖西 路188号 (72)发明人 刘庄　田龙龙　 (74)专利代理 机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通 合伙) 32257 专利代理师 夏苏娟 (51)Int.Cl. C07F 15/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/555(2006.01) A61K 31/282(2006.01) 审查员 解肖鹏 (54)发明名称 释放一氧化氮的四价铂类化合物及其制备 和应用 (57)摘要 本发明属于生物医药领域， 具体涉及一种释 放一氧化氮的四价铂类化合物及其制备和应用， 将一氧化氮供体分子偶联到四价铂类药物制备 出释放一氧化氮的四价铂类化疗 药物， 其具有显 著的抗肿瘤治疗效果： 一氧化氮具有免疫调节的 功能， 显著地增强了铂类药物 诱导的抗肿瘤免疫 反应； 同时， 铂类抗肿瘤药物主要从肾脏排出体 外， 造成肾脏损伤， 释放一氧化氮的四价铂类化 疗药物减小了铂类药物对肾的损伤， 降低了药物 的肾毒性。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 114249773 B 2022.12.30 CN 114249773 B 1.一种释放一氧化氮的四价铂类化合物， 其特征在于， 所述四价铂类化合物的结构式 如式III所示， 其中， 所述R为 一氧化氮供体 基团， 所述 一氧化氮供体 基团为 2.一种权利要求1所述的释放一氧化氮的四价铂类化合物的制备方法， 其特征在于， 包 括以下步骤， S1： 将二价铂氧化成四价铂， 所述 二价铂为 S2'： 将所述四价铂与丁 二酸酐反应， 得到丁 二酸偶联的四价铂； 将所述丁二酸偶联的四价铂和带氨基和/或卤素的一氧化氮供体于碱性条件下避光加 热反应， 得到所述释放 一氧化氮的四价铂类化 合物； 所述带氨基和/或卤素的一氧化氮供体为 3.如权利要求2所述的释放一氧化氮的四价铂类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述 步骤S1中， 通过加入双氧 水将二价铂氧化成四价铂。 4.如权利要求2所述的释放一氧化氮的四价铂类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述 丁二酸偶联的四价铂与所述带氨基和/或卤素的一氧化氮供体的摩尔比为1： 2 ‑4。 5.如权利要求2所述的释放一氧化氮的四价铂类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述 步骤S2'中， 避光加热反应的温度为 40‑60℃， 12‑48h。 6.一种药物组合物， 其特征在于， 包括权利要求1所述的释放一氧化氮的四价铂类化合 物及药学上可接受的载体。 7.如权利要求1所述的释放一氧化氮的四价铂类化合物、 或权利要求6所述的药物组合 物在制备 预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的应用。 8.如权利要求7 所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤疾病为结肠癌或肝癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114249773 B 2释放一氧化氮的四 价铂类化合物及其制备和应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及一种释放一氧化氮的四价铂类化合物及 其制 备和应用。 背景技术 [0002]铂类药物是广泛使用的肿瘤化疗药物， 同时铂类药物能引起抗肿瘤免疫反应， 但 是肿瘤免疫抑制微环境限制 了免疫应答。 为了增强铂类药物的抗肿瘤 效果， 现有的专利将 铂类药物氧化为四价羟基铂后偶联吲哚胺2,3 ‑双加氧酶抑制剂、 抗炎药布洛芬等小分子， 调节肿瘤免疫微环境。 如现有技术中， 申请号为201810996120x的发 明专利公开了一种奥沙 利铂偶联前药、 其制备方法及用途、 2017106502363公开了一种水溶性IDO抑制剂合铂及其 制备方法、 2020108277249公开了一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂 配合物及制备 方法、 2020110392512公开了一种基于奥沙利铂的新型Pt( Ⅳ)配合物及其制备方法和用途 和202011078026x公开了一种一氧化氮供体型四价铂衍生物、 制备方法及其医药用途的发 明专利。 [0003]铂类药物能引起抗肿瘤免疫反应， 但是肿瘤免疫抑制微环境限制了免疫应答， 铂 类抗肿瘤药物主要从肾脏排出体外， 富集在肾脏的药物会损伤肾脏， 药物对肾脏的毒性是 目前铂类小分子药物的副作用。 同时， 将一氧化氮气体信号分子与铂类药物联合对肿瘤治 疗的作用是不可 预知。 发明内容 [0004]本发明旨在 解决上述问题， 提供了一种释放一氧化氮的四价铂类化合物及其制备 和应用， 能够有效增强铂类药物的抗肿瘤免疫反应， 同时抑制铂类药物对肾的损伤。 [0005]按照本发明的技术方案， 所述释放一氧化氮的四价铂类化合物， 其结构式如式I ‑ III中任一所示， [0006] [0007]其中， 所述R为一氧化氮供体基团， 所述一氧化氮供体基团中含有羧基、 氨基或卤 素中的一种或多种。 [0008]进一步的， 所述 一氧化氮供体 基团为说　明　书 1/5 页 3 CN 114249773 B 3