(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111508173.0 (22)申请日 2021.12.10 (71)申请人 华南理工大 学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 (72)发明人 杜红丽　龚小程　魏晋奋　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 代理人 崔红丽 (51)Int.Cl. A61K 31/575(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 葫芦素I的应用 (57)摘要 本发明公开一种葫芦素I的应用， 属于生物 医学技术领域。 本发明通过实验证明葫芦素I在 THP‑1衍生的巨噬细胞中能够在一定程度上刺激 巨噬细胞向M1型的极化以及抑制其向M2型的极 化。 同时， 葫芦素I还能上调T NF、 iNOS等因子的表 达， 下调TGF ‑β、 CD206等因子 的表达。 本发明发 现葫芦素I可作为一种新型的M1型巨噬激活剂/ M2型巨噬抑制剂， 是一种有潜力的针对于肿瘤微 环境中巨噬细胞的抗癌新药， 可作为有效的活性 成分用于制备各种 癌症如肝癌、 肾癌、 乳腺癌、 结 直肠癌等癌症的药剂， 有利于抑制肿瘤微环境中 各种因素产生的的免疫抑制作用， 从肿瘤杀伤和 免疫激活两个方面着手进一步拓展癌症治疗的 可能。 权利要求书1页 说明书7页 序列表6页 附图4页 CN 114099519 A 2022.03.01 CN 114099519 A 1.葫芦素I在制备M1型巨噬细胞激动剂和/或M2型巨噬细胞抑制剂中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 所述M1型巨噬细胞激动剂即刺激巨噬细胞M1极化的激动剂， 是上调M1相关分子CD86、 CD80、 CXCL2、 I L1B、 iNOS、 TNF基因表达的制剂； 所述M2型巨噬细 胞抑制剂即抑制巨噬细 胞M2极化的抑制剂， 是下调M2相关分子CD163、 CD206、 FIZZ1、 TGF‑β 、 Ym1、 ARG1基因表达的制剂。 3.葫芦素I在制备治疗肾癌的药物中的应用。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特 征在于： 所述的肾癌为肾透明细胞癌。 5.根据权利要求3或4所述的应用， 其特 征在于： 所述应用为下列应用之一： 葫芦素I在制备肾癌细胞的生长增殖抑制剂中的应用； 葫芦素I在制备肾癌细胞的侵 袭转移抑制剂中的应用； 葫芦素I在制备肾癌细胞的克隆形成抑制剂中的应用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特 征在于： 所述肾癌细胞为肾透明细胞癌细胞 786‑O。 7.根据权利要求3或4所述的应用， 其特 征在于： 葫芦素I为任何药 学上可接受的葫芦素I盐类。 8.根据权利要求3或4所述的应用， 其特 征在于： 葫芦素I为任何药 学上可接受的 的剂型。 9.根据权利要求3或4所述的应用， 其特 征在于： 葫芦素I为任何药 学上可接受的 的剂量。 10.根据权利要求3或4所述的应用， 其特 征在于： 葫芦素I与药学上可接受的载体制成片剂、 粉剂、 颗粒剂、 胶囊、 口服液、 注射液或缓蚀 剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114099519 A 2葫芦素I的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技 术领域， 具体涉及一种葫芦素I的应用。 背景技术 [0002]实体瘤不仅包括恶性细胞， 还包括细胞外基质和许多其他非恶性细胞类型， 包括 成纤维细胞、 内皮细胞和炎症细胞， 例如巨噬细胞、 中性粒细胞、 肥大细胞和淋巴细胞等等。 肿瘤以恶性增殖、 侵袭转移、 免疫 逃避等多种机制促进自身发生 发展， 并且为自己营造出肿 瘤微环境(tumor  microenvironment， TME)以进一步抵御机体免疫并维持发展， 使得手术、 放疗和化疗三大常规治疗手段仍然对许多癌症不能达到有效治疗。 现在已经很清楚， 大多 数恶性肿瘤含有大量巨噬细胞作为宿主白细胞浸润的主要成分， 是基质细胞 的关键成员。 现在人们普遍认识到， 肿瘤相关巨噬细胞(tumor ‑associate d macrophage， TAM)是大多数 恶性肿瘤中的不可或缺的一部 分， 在某些情况下甚至可占到肿瘤的50％。 TAM在被癌细胞激 活后， 可以释放出各种 各样的生长因子、 蛋白水解酶、 细胞因子以及炎性介质， 这些因素中 大部分是癌症 转移的关键因素， 而且TAM还能通过多种机制促进癌症转移， 包括肿瘤血管生 成、 肿瘤生长以及肿瘤 细胞迁移和侵 袭。 [0003]巨噬细胞是把双刃剑， 对免疫系统具有正向或负向的双重作用。 正向作用方面， 它 不仅是与肿瘤抗原呈递相关的细胞， 而且还发挥着直接抗肿瘤的细胞毒性作用， 通过诱导T 细胞募集和激活来促进特异性免疫。 负向作用方面， 巨噬细胞通过促进肿瘤细胞生长对免 疫系统产生负面影响， 还通过一定的生物学过程抑制T细胞的应答反应以及自然杀伤细胞 的抗肿瘤反应， 并显示出促癌细胞生长、 扩散、 血管生成以及免疫抑制的作用。 通过控制肿 瘤生长过程中巨噬细胞功 能的调节机制， 健康与疾病之间取得了平衡， 肿瘤环境中产生的 细胞因子和促炎物质在改变巨噬细胞功 能、 破坏巨噬细胞 的抗肿瘤功 能中可以发挥作用， 有利于肿瘤的生长。 现有临床和实验证据表明巨噬细胞可促进癌症的发生和恶性进展， 在 肿瘤发生过程中， 巨噬细胞会诱变并演 变出促进生长的炎症环境， 而且随着肿瘤的发展， 巨 噬细胞刺激血 管生成， 从而增强肿瘤 细胞的迁移和侵 袭， 并抑制抗肿瘤免疫力。 [0004]巨噬细胞极化是指巨噬细胞在空间和时间的给定点被激活， 极化不是固定 的， 因 为巨噬细胞具有足够的可塑性， 可以整合多种信号。 作为单核吞噬细胞谱系的多方面分化 细胞， 具有表达特定标志物的特定标记， 根据其表达的起源、 血统以及生长因子可分为参与 特定免疫过程的亚组。 极化巨噬细胞主要分为两种： 选择性活化型巨噬细胞和经典活化型 巨噬细胞。 有研究发现用脂多糖激活的巨噬细胞(M1型)， 无论有没有干扰素γ， 都是促炎性 的； 而用白介素激活的巨噬细胞(M2型)更多地参与炎症的解决和对各种病原微生物的抵 抗， IL‑4和IL‑13通过IL ‑4Rα激活STAT6使巨噬细胞极化为M2表型， 而IL ‑10受体通过激活 STAT3促进M2表型。 M1型和M2型描述了巨噬细胞两个相反的生物特性， M1型巨噬能抑制细胞 增殖并引起组织损伤， 是消除病原体、 病毒感染和癌细胞的关键效应细胞， 而M2型巨噬细胞 能促进细胞增殖及组织修复， 在这种模式下其能在一定程度上促进肿瘤的生长， 在肿瘤的 微环境中， 肿瘤相关巨噬细胞被认为是极化的M2表型， 以此增强肿瘤进展并且造成患者预说　明　书 1/7 页 3 CN 114099519 A 3