(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111462657.6 (22)申请日 2021.12.02 (71)申请人 四川大学 地址 610065 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 杨莉　 (74)专利代理 机构 成都极纬知识产权代理有限 公司 51320 代理人 梁鑫　高芸 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/713(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 47/60(2017.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 胶束、 核酸传递系统及鼻黏膜给药系统 (57)摘要 本发明属于生物医药领域， 具体涉及胶束、 核酸传递系统及鼻黏膜给药系统。 本发明要解决 的技术问题是基于传统的胶质瘤治疗方式效果 不佳、 其他给药手段侵入性大、 血脑屏障影响药 物在大脑聚集的技术问题。 解决该技术问题的技 术方案是提供了一种粘多糖包裹疏水化修饰的 阳离子多肽形成的胶束作为核酸的递送载体， 便 于鼻黏膜给药治疗中枢神经系统疾病。 本发明粘 多糖包裹多肽形成的胶束可高效地将药物递送 到细胞中； 尤其是可高效地将siRNA经鼻腔给药， 输送到中枢神经系统， 避免了胃肠 道降解和血脑 屏障， 增强药物在大脑中的聚集及治疗效果， 具 有很好的临床应用前 景。 权利要求书3页 说明书19页 序列表3页 附图6页 CN 114344261 A 2022.04.15 CN 114344261 A 1.胶束， 其特征在于： 为粘多糖包裹疏水化修饰的多肽所形成的核壳结构胶束； 所述多 肽的氨基酸序列为VQWRIRVAVIRK(SEQ  ID No.1)， 所述的疏水化修饰为在所述多肽的氮末 端偶联疏水片段。 2.根据权利要求1所述的胶束， 其特 征在于所述粘多糖是由糖醛酸和氨基己糖组成。 3.根据权利要求1所述的胶束， 其特征在于满足以下至少一项： 所述的糖醛酸为D ‑葡萄 糖醛酸、 D ‑甘露糖醛酸、 D ‑半乳糖醛酸、 L ‑艾杜糖醛酸或L ‑古罗糖醛酸中的至少一种； 或者， 所述氨基己糖为 N‑乙酰甘露糖胺、 N ‑乙酰葡萄糖胺或N ‑乙酰‑D‑半乳糖胺中的至少一种。 4.根据权利要求1～3任一项所述的胶束， 其特征在于所述粘多糖的平均分子量为8000 ～80000道尔顿。 5.根据权利要求1～4任一项所述的胶束， 其特征在于所述粘多糖与 疏水化修饰多肽的 质量比例为粘多糖： 疏 水化多肽＝0.6～1.2:1。 6.根据权利要求1～5任一项所述的胶束， 其特征在于所述粘多糖为硫酸皮肤素， 硫酸 类肝素、 硫酸角质素、 硫酸软骨素或透明质酸中的至少一种。 7.根据权利要求1～6任一项所述的胶束， 其特 征在于是由以下 方法制成： a.称取粘多糖溶于溶剂中制成溶 液； 称取疏水化修饰多肽溶于溶剂中制成溶 液； b.将步骤a制备的两种溶 液混合均匀， 静置 至形成胶束。 8.根据权利要求7所述的胶束， 其特征在于满足以下至少一项： 所述的溶剂为水、 磷酸 盐缓冲溶液或生理盐水中的至少一种； 或者， 所述的静置条件为： 0～60摄氏度； 优选的， 所 述静置的温度条件选自4摄氏度、 25摄氏度、 37摄氏度或5 5摄氏度中的至少一种。 9.根据权利 要求1～8任一项所述的胶束， 其特征在于疏水化修饰多肽VQWRIRVAVIRK碳 端酰胺化 修饰为VQ WRIRVAVIRK‑NH2。 10.根据权利要求1～9任一项所述的胶束， 其特征在于所述疏水片段为甾醇类化合物 或饱和直链脂肪酸 或PEG衍生物； 优选的， 所述的多肽的氮端与疏水片段偶联的方式为通过 疏水片段上的‑CO‑OH与多肽上的 ‑NH2酰胺化反应生成。 11.根据权利10所述的胶束， 其特征在于所述的甾醇类化合物为胆固醇类化合物或胆 酸类化合物； 优选的： 所述的甾醇类化合物为胆固醇、 丁二酰化胆固醇、 胆酸或去氧胆酸中 的至少一种。 12.根据权利要求10所述的胶束， 其特征在于： 所述饱和直链脂肪酸为C6‑C20中的至少 一种； 优选的， 所述饱和直链脂肪酸为C8～C18中的至少一种； 更优选的， 所述直链脂肪酸为 硬脂酸、 软脂酸、 月桂酸或正 辛酸中的至少一种。 13.根据权利要求10所述的胶束， 其特征在于所述PEG衍生物为1， 2 ‑二油酰‑SN‑甘油‑ 3‑磷酰乙醇胺 ‑聚乙二醇、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇或二棕榈酰磷酯酰乙醇胺 ‑ 聚乙二醇中的至少一种。 14.根据权利要求10所述的胶束， 其特 征在于所述疏 水化修饰的多肽结构为：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114344261 A 2其中， 所述的R为甾醇类化 合物或饱和直链脂肪酸或PEG衍 生物。 15.根据权利要求14所述的胶束， 其特 征在于所述的多肽结构中的R为： 中的至少一种。 16.权利要求1～15任一项所述的胶束在制备核酸传递系统中的作用， 或者权利要求1 ～15任一项所述的胶束在制备中枢系统药物递送系统中的作用。 17.核酸传递系统， 其特 征在于是由权利要求1～16任一项所述的胶束装载核酸制成。 18.根据权利要求17所述的核酸传递系统， 其特征在于所述的核酸为DNA或RNA中的至 少一种； 优选的， 所述的RNA为信使RNA、 siRNA、 sgRNA或microRNA中的至少一种。 19.根据权利要求17～18任一项所述的核酸传递系统， 其特征在于胶束成分和核酸按 质量比1～15:1作为主要原料制备而成； 优选的， 胶 束和核酸的质量比为9～11:1； 进一步优 选的， 由粘多糖、 疏 水化修饰多肽与核酸按质量比4～5:5～6:1作为主 要原料制备而成。 20.根据权利要求17～19任一项所述的核酸传递系统， 其特征在于： 是由核壳结构的胶 束装载核酸构成， 所述核酸被装载于由粘多糖包裹在疏水化修饰的多肽外形成的核壳结构 胶束中。 21.根据权利要求17～20任一项所述的的核酸传递系统， 其特征在于： 是由疏水化修饰 多肽与核酸在溶液中共孵育4～15min， 随后再与粘多糖在培养基中继续孵育4～15min而 得； 优选的， 所述孵育可在水、 PBS缓冲液、 生理盐水或液体培养基中的至少一种中进行； 进 一步优选的， 所述的液体培养基为RPMI  1640、 DMEM双无培养基或Opti ‑MEM培养基中的至少 一种。 22.根据权利要求17～28任一项所述的核酸传递系统， 其特征在于： 所述的核酸的长度 为20～30nt； 进一步的， 所述的核酸为无修饰的siRNA， 或是正义链的5'端修饰了荧光基团 的siRNA； 进一 步的， 所述的修饰的荧 光基团可以是 FAM、 Cy3或Cy5中的至少一种。 23.权利要求1～19任一项所述的胶束或22～30任一项所述的核酸传递系统在制备鼻 黏膜给药系统中的应用。 24.根据权利要求23所述的应用， 其特征在于： 给药方式为鼻喷雾、 滴鼻、 雾化吸入中的 至少一种， 药物进入鼻腔后通过鼻黏膜吸收； 或者， 所述的鼻黏膜给药系统的剂型为滴鼻权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114344261 A 3