(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111462706.6 (22)申请日 2021.12.0 3 (71)申请人 中国医学 科学院微循环研究所 地址 100000 北京市东城区东单三条五号 (72)发明人 鹿文葆　 (74)专利代理 机构 广东卓林知识产权代理事务 所(普通合伙) 44625 代理人 岳帅 (51)Int.Cl. C07K 14/47(2006.01) C12N 15/12(2006.01) G01N 33/68(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 肿瘤血管发生调控蛋白及其应用 (57)摘要 本发明提出了一种肿瘤血管发生调控蛋白， 所述肿瘤血管发生调控蛋白包括Arid5a和/或 Arid5b。 本发明的肿瘤血管发生调控蛋白， 对于 肿瘤血管发生、 肿瘤生长和转移的机制研究具有 重要的理论价值， 并且对于肿瘤 治疗具有十分重 要的应用价 值。 权利要求书1页 说明书11页 序列表6页 附图2页 CN 114149496 A 2022.03.08 CN 114149496 A 1.一种肿瘤血管发生调控蛋白， 其特征在于， 所述肿瘤血管发生调控蛋白包括Arid5a 和/或Arid5b。 2.一种编码权利要求1所述的肿瘤血 管发生调控蛋白的基因。 3.一种蛋白截短体， 其特征在于， 所述蛋白截短体为权利要求1中所述Arid5a蛋白的 ARID功能 区， 和/或， 所述蛋白截短体为权利要求1中所述A rid5b蛋白的ARID功能 区。 4.编码权利要求3所述A rid5a蛋白截短体或A rid5b蛋白截短体的基因。 5.权利要求1所述肿瘤血管发生调控蛋白或权利要求3所述的蛋白截短体在制备肿瘤 治疗药物中的应用； 所述药物的功能为如下(a1)和/或(a2)和/或(a3)： (a1)治疗肿瘤； (a2) 抑制肿瘤生长和/或转移； (a3)抑制肿瘤血 管发生。 6.权利要求2或4所述基因制备的生物材 料。 7.权利要求2或4所述基因制备的生物材料在制备肿瘤治疗药物中的应用； 所述药物的 功能为如下(a1)和/或(a2)和/或(a3)： (a1)治疗肿瘤； (a2)抑制肿瘤生长和/或转移； (a3) 抑制肿瘤血 管发生。 8.权利要求1所述的肿瘤血管发生调控蛋白制备的可以上调生物体中Arid5a和/或 Arid5b蛋白丰度的物质。 9.权利要求8所述的可以上调生物体中Arid5a和/或Arid5b蛋白丰度的物质在制备肿 瘤治疗药物中的应用； 所述药物 的功能为如下(a1)和/或(a2)和/或(a3)： (a1)治疗肿瘤； (a2)抑制肿瘤生长和/或转移； (a3)抑制肿瘤血 管发生。 10.权利要求1所述肿瘤血管发生调控蛋白和/或权利要求2所述的基因作为靶标物在 抗肿瘤药物研发中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114149496 A 2肿瘤血管发生调控蛋白及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤学、 分子遗传学、 分子生物学领域， 具体涉及肿瘤血管发生调控蛋 白及其应用。 背景技术 肿瘤血管发生是实体瘤进一步生长及转移的一个关键步骤(Weinberg  RA,2008)。 然而， 控制肿瘤血管发生的分子及其机制仍然不清楚。 肿瘤细胞通过分泌释放一些血管发 生相关因子来激活血管内皮细胞， 继而在肿瘤组织内部诱导产生丰富的血管网络 (Husemann  Y,et al.,2008)， 这些新生血管将促进肿瘤的进一步生长及远端器官转移 (Viallard  C et al.,2017)。 因此， 肿瘤细胞分泌的一系列血管发生因子成为肿瘤细胞 ‑血 管内皮细胞间相互交流的纽带(Weis  SM et al.,2011)， 它们决定肿瘤血管发生的开启与 否。 通常情况下， 大多 数肿瘤血管发生的开启通过或者增加促血管发生因子基因的表达， 或 者通过下降抗血管发生因子基因的表达。 其平衡与否将决定血管发生被诱导还是被抑制 (Otrock ZK et al.,2007)。 虽然最近的进展已经拓展了我们对于肿瘤细胞诱导血管发生 机制的理解， 然而， 肿瘤细胞中通过转录后机制开发形成的控制血管发生基因表达平衡的 机制， 尤其是RNA结合蛋白在控制这个平衡中发挥的作用及机制仍然不清楚。 Arid5a(AT ‑rich interactive  domain‑containing  protein 5a)是由arid5a基 因编码的一种双链RNA结合蛋白， 属于ARID(AT ‑rich interaction  domain)家族成员。 Arid5a与Arid5b是同源蛋白， Arid5a与Arid5b都具有抑制肿瘤的作用， 以下以Arid5a示例。 研究显示， 缺失Arid5a上调炎性因子IL6并引发严重的自身炎性反应。 Arid5a‑/‑小鼠可有效 抵抗博莱霉素(bleo mycin)诱导的肺损伤。 Arid5a可能通过其N ‑末端区与RORγt(Retinoic   acid receptor‑related orphan nuclear receptorγt)结合并抑制Th17细胞分化从而参 与类风湿性关节炎发生。 另外， Arid5a可通过特异性稳定Stat3的mRNA从而调节初始CD4+T 细胞分化。 研究还发现， Ari d5a可稳定T ‑bet的mRNA从而加剧IFN ‑γ介导的感染性休克。 值 得注意的是， Arid5a的细胞浆定位对于其发挥mRNA稳定功能是关键的。 这些研究表明 Arid5a具有免疫功能调节功能。 除此之外， Arid5a还可作为一种细胞静止(cell   quiescence)标志分子以及代谢性疾病的潜在治疗靶点。 总之， 这些报道表明Ar id5a在疾病 发生及细胞进程中发挥重要作用。 然而， 目前关于Arid5a在肿瘤进展中的作用， 尤其是 Arid5a在人类肿瘤细胞中调节的信号通路及其靶基因仍不清楚。 因此， 阐明Arid5a在肿瘤 诱导血管发生中的调控作用及其机制对于未来靶向肿瘤血管发生治疗癌症具有非常重要 的应用前 景。 发明内容 针对现有技术中的上述问题， 本发明提出了一种肿瘤血管发生调控蛋白， 对于肿 瘤血管发生、 肿瘤生长和转移的机制研究具有重要的理论价值， 并且对于肿瘤治疗具有十 分重要的应用价 值。说　明　书 1/11 页 3 CN 114149496 A 3