(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111497686.6 (22)申请日 2021.12.09 (71)申请人 上海交通大 学医学院附属第九人民 医院 地址 200011 上海市黄浦区制造局路6 39号 (72)发明人 赵杰　秦安　曹贤坤　刘可心　 戎柯纬　杨二柱　 (74)专利代理 机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 312 25 代理人 蒋亮珠 (51)Int.Cl. A61K 31/437(2006.01) A23L 33/10(2016.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) (54)发明名称 组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在促使骨代 谢进入高转换以修复骨缺损产品中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑 制剂在促使骨代谢进入高转换以修复骨缺损产 品中的应用， 所述产品为含有D ZNep、 或其光学异 构体、 或其药学上可接受的盐的组合物或制剂。 与现有技术相比， 本发明发现DZNep能够通过高 效地抑制 成骨、 破骨细胞内EZH2蛋白的水平， 促 进成骨、 破骨细胞的分化， 从而具有促使骨代谢 进入高转换以修复骨缺损的功能。 因此， D ZNep具 有安全而有效的促使骨代谢进入高转换以修复 骨缺损的活性成分。 权利要求书1页 说明书10页 附图3页 CN 114129565 A 2022.03.04 CN 114129565 A 1.一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在促使骨代谢进入高转换以修复骨缺损产品中 的应用， 所述产品为含有DZNep、 或其 光学异构体、 或其药 学上可接受的盐的组合物或制剂。 2.根据权利要求1所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的促使骨代谢进入高转换以修复骨缺损包 括如下任一项： (i)抑制成骨 细胞内EZH2 ‑H3K27me3‑wnt4轴； (ii)抑制破骨 细胞内EZH2 ‑H3K27me3‑Foxc1轴； (iii)促进破骨细胞的分化、 吸收， 成骨细胞的分化、 矿化， 从而具有促使骨代谢进入高 转换的状态； (iv)促使骨代谢进入高转换， 以防止骨生成障碍； (v)促使骨代谢进入高转换， 使骨缺损部位得到更 快的修复； (vi)提高骨缺损状态下的骨修复能力； (vii)潜在的抑制肿瘤 骨转移及继 发性骨肿瘤进 展的能力。 3.根据权利要求1所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的组合物或制剂中组蛋白甲基转移酶EZH2 抑制剂的含量 为0.001‑99wt％。 4.根据权利要求1所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的组合物为药物组合物、 化妆品组合物、 膳 食补充剂、 食品组合物或保健品组合物。 5.根据权利要求4所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的药物组合物含有(a)DZNep或其药学上可 接受的盐作为活性成分； 和(b)药 学上可接受的载体或赋 形剂。 6.根据权利要求5所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的药物组合物还含有额外修复骨缺损活成 分。 7.根据权利要求6所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的额外防治骨质疏松活成分为： 可降低EZH2 水平的Tazemetostat。 8.根据权利要求4所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的药物组合物的形式包括： 片剂、 胶 囊剂、 颗 粒剂、 混悬剂、 丸剂、 溶 液剂、 糖浆剂、 或注射剂。 9.根据权利要求3所述的一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换 以修复骨缺损产品中的应用， 其特征在于， 所述的保健品组合物含有DZNep作为促使骨代谢 进入高转换以修复骨缺损的有效成分。 10.一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制 剂在促使骨代谢进入高转换以修复骨缺损产品中 的应用， 向细胞培养体系中加入组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂或其盐， 从而减少所述细胞 中EZH2蛋白的表达量； 或者在组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂或其盐存在下， 培养细胞， 从而减少所述细胞中 EZH2蛋白的表达量。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114129565 A 2组蛋白甲 基转移酶EZH2抑制剂在促使骨代谢进入高转换以修 复骨缺损产品中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药领域， 具体地涉及组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在促使骨代谢进 入高转换以修复骨缺损产品中的应。 背景技术 [0002]骨缺损的修复及骨再生是临床医学的重要难题， 大段骨 缺损或临界尺寸缺损是骨 愈合的极端情况， 可由高能量创伤、 发育畸形、 翻修手术、 肿瘤切除术或骨髓炎引起。 该缺损 会直接影响血运重建和组织分化， 并最终导致骨不连。 目前临床上对于大段骨缺损的患者 主要通过自体骨移植、 异体骨移植和组织工程材料移植等手段来修复和愈合。 自体骨移植 是较好的选择但来源有限， 且难以修复大于移 植骨长度1.5倍的骨缺损。 异体骨移 植虽然来 源较广但具有一定的免疫排斥反应， 还容易导致交叉感染。 在这种情况下进行骨组织再生 是一项复杂的任务， 需要细胞、 支 架材料、 生长因子和人体自身组织的协同作用。 [0003]在前期的基础研究中发现骨代谢状态的改变在骨缺损的病理生理过程中起着重 要的作用， 早期的骨痂形成以及晚期的骨痂重塑型都需要合适的骨代谢状态在其中发挥调 控作用。 因此， 影响成骨细胞、 破骨细胞的代谢、 分化成熟以及功能的基因则是研究骨缺损 修复的关键点。 所以， 研究临床可以应用的针对相关基因以促使骨代谢转变的药物对骨缺 损的修复具有非常重要的临床诊疗和基础科研价 值。 [0004]专利申请CN201580023967.4公开了一种制备可用于骨缺损的修复和对骨吸收、 骨 折或骨质疏松症等的治疗、 没有癌变危险性的成骨细胞的方法， 将哺乳动物的经分化的体 细胞， 在培养基中在选自由(1)他汀化合物、 (2)酪蛋白激酶1抑制剂、 (3)cAMP诱导剂及(4) 组蛋白甲基转移酶抑制剂构成的组中的至少1种化合物的存在下进行培养， 将所述体细胞 变换为成骨细胞。 尽管该专利中提到了组蛋白甲基转移酶抑制剂用作可用来治疗骨质疏松 症， 但是需要收集体细胞再转化为成骨细胞， 属于有创操作， 选用其他哺乳动物的体细胞也 需进行MHC分型等操作去降低排斥反应等风险， 花费较多； 且低分子化合物除组蛋白甲基转 移酶抑制剂以外还有三种选择， 组合之间的搭配并不固定， 操作繁琐。 发明内容 [0005]本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种安全且有效的 组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂在促使骨代谢进入高转换以修复骨缺损产品中的应用。 [0006]本发明的目的可以通过以下技 术方案来实现： [0007]在本发明的第一方面， 提供了一种组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂、 或其光学异构 体、 或其药学上可接受的盐的用途， 其被用于制备一种组合物或制剂， 所述组合物或制剂用 于促使骨代谢进入高转换以修复骨缺损。 所述组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂为DZNep， 其化 学结构式如下：说　明　书 1/10 页 3 CN 114129565 A 3