(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111503500.3 (22)申请日 2021.12.10 (71)申请人 清华大学 地址 100084 北京市海淀区清华园 (72)发明人 欧光朔　李薇　赵瑞雪　 (74)专利代理 机构 北京清亦华知识产权代理事 务所(普通 合伙) 11201 代理人 赵静 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/7088(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) C12N 15/12(2006.01) C07K 14/435(2006.01)C12N 15/85(2006.01) A01K 67/033(2006.01) (54)发明名称 组蛋白分子伴侣抑制剂的用途、 药物组合 物、 筛选药物的方法和构建疾病模型的方法 (57)摘要 本发明涉及组蛋白分子伴侣抑制剂在制备 药物中的用途、 用于治疗或者预防组 蛋白突变相 关疾病的药物组合物、 治疗或者预防组 蛋白突变 相关疾病的方法、 用于筛选药物的方法和构建疾 病模型的方法。 根据本申请的实施例， 本发明提 出了组蛋白分子伴侣抑制剂在制备药物中的用 途， 所述药物用于治疗或者预防组 蛋白突变相关 疾病。 本发明的发明人意外地发现抑制H3 ‑H4分 子伴侣可以用于治疗或者预防组蛋白H2B突变的 相关肿瘤。 权利要求书2页 说明书27页 序列表1页 CN 114042162 A 2022.02.15 CN 114042162 A 1.组蛋白分子伴侣抑制 剂在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或者预防组蛋白突 变相关疾病。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特 征在于， 所述组蛋白分子伴侣包括H 3‑H4分子伴侣。 3.根据权利 要求1或2所述的用途， 其特征在于， 所述组蛋白分子伴侣包括选自UNC ‑85、 ASF1、 CAF ‑1、 HIRA和DAX X的至少之一。 4.根据权利要求1或2所述的用途， 其特征在于， 所述抑制剂包括特异性识别所述组蛋 白分子伴侣的抗体、 所述组蛋白分子伴侣的功能拮抗剂、 竞争性抑制剂和/或下调所述组蛋 白分子伴侣表达的试剂。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于， 所述下调所述组蛋白分子伴侣表达的试剂 包括特异性针对所述组蛋白分子伴侣 的反义寡核苷酸ASO、 小发卡RNA  shRNA和干扰RNA   RNAi的至少之一。 6.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于， 所述干扰RNA  RNAi具有SEQ  ID NO： 1和2至 少之一所示的核苷酸序列。 7.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述组蛋白突变包括组蛋白H2B突变和组 蛋白H2A突变的至少之一。 8.根据权利要求7所述的用途， 其特征在于， 所述组蛋白H2B突变包括选自下列的至少 之一： E76K、 F70L、 E113K、 E113Q、 E71Q、 E2Q、 P103S、 E93D、 E76Q、 E2K、 S14F、 S123N、 R99C、 Q47F、 K27N、 G104 W、 E35K、 E35D、 D68N和D51N， 和/或 所述组蛋白H2A突变包括选自下列的至少之一： S1C、 E121Q、 E121K、 R29Q、 R17P、 K75N、 K74N、 E56Q、 S1L、 G37D、 E9 2D、 E121D、 R 11C、 Q014H、 N73K、 N38K、 L34F、 H 31Y、 E92K和E61D。 9.根据权利要求1所述的用途， 其特 征在于， 所述疾病包括肿瘤和癌症的至少之一。 10.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述疾病包括选自弥漫性内源中线神经 胶质瘤、 儿童恶性胶质细胞瘤、 肉瘤、 成软骨细胞瘤、 骨巨细胞瘤、 弥漫性B细胞淋巴瘤、 头颈 部癌症、 和头颈部鳞状细胞癌、 黑色素瘤、 急性髓系白血病、 膀胱癌、 结直肠癌、 宫颈癌、 子 宫 癌、 食道癌、 胃癌、 皮肤癌、 结直肠癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 肝癌、 淋巴癌、 肾癌、 胰腺 癌、 白血病的至少之一。 11.一种用于治疗或者预防组蛋白突变相关疾病的药物组合物， 其特 征在于， 包括： 组蛋白分子伴侣抑制剂作为活性成分。 12.根据权利要求11所述的药物组合物， 其特征在于， 所述组蛋白分子伴侣包括H3 ‑H4 分子伴侣。 13.根据权利要求11或12所述的药物组合物， 其特征在于， 所述组蛋白分子伴侣包括选 自UNC‑85、 ASF1、 CAF ‑1、 HIRA和DAX X的至少之一。 14.根据权利要求11或12所述的药物组合物， 其特征在于， 所述抑制 剂包括特异性识别 所述组蛋白分子伴侣的抗体、 所述组蛋白分子伴侣的功能拮抗剂、 竞争性抑制剂和/或下调 所述组蛋白分子伴侣表达的试剂。 15.根据权利要求14所述的药物组合物， 其特征在于， 所述下调所述组蛋白分子伴侣表 达的试剂包括特异 性针对所述组蛋白分子伴侣的反义寡核苷 酸ASO、 小发卡 RNA shRNA和干 扰RNA RNAi的至少之一。 16.根据权利要求14所述的药物组合物， 其特征在于， 所述干扰RNA  RNAi具有SEQ  ID 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114042162 A 2NO： 1所示的核苷酸序列。 17.根据权利要求11所述的药物组合物， 其特征在于， 所述组蛋白突变包括组蛋白H2B 突变和组蛋白H2 A突变的至少之一。 18.根据权利要求17所述的药物组合物， 其特征在于， 所述组蛋白H2B突变包括选自下 列的至少之一： E76K、 F70L、 E113K、 E113Q、 E71Q、 E2Q、 P103S、 E93D、 E76Q、 E2K、 S14F、 S123N、 R99C、 Q47F、 K27N、 G104 W、 E35K、 E35D、 D68N和D51N， 和/或 所述组蛋白H2A突变包括选自下列的至少之一： S1C、 E121Q、 E121K、 R29Q、 R17P、 K75N、 K74N、 E56Q、 S1L、 G37D、 E9 2D、 E121D、 R 11C、 Q014H、 N73K、 N38K、 L34F、 H 31Y、 E92K和E61D。 19.根据权利要求11所述的药物组合物， 其特征在于， 所述疾病 包括肿瘤和癌症的至少 之一。 20.根据权利要求11所述的药物组合物， 其特征在于， 所述疾病 包括选自弥漫性内源中 线神经胶质瘤、 儿童恶性胶质细胞瘤、 肉瘤、 成软骨细胞瘤、 骨巨细胞瘤、 弥漫性B细胞淋巴 瘤、 头颈部癌症、 和头颈部鳞状细胞癌、 黑色素瘤、 急性髓系白血病、 膀胱癌、 结直肠癌、 宫颈 癌、 子宫癌、 食道癌、 胃癌、 皮肤癌、 结直肠癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 肝癌、 淋巴癌、 肾 癌、 胰腺癌、 白血病的至少之一。 21.一种治疗或者预防组蛋白突变相关疾病的方法， 其特 征在于， 包括： 为有需要的对象给 药组蛋白分子伴侣抑制剂。 22.一种用于筛选药物的方法， 其特征在于， 所述药物用于治疗或者预防组蛋白突变相 关疾病， 所述方法包括： 获取线虫突变虫体， 所述 突变虫体的H2B基因被下调或者 敲除； 采用候选试剂对所述线虫突变虫体进行处 理； 确定处理后所述线虫突变虫体的繁殖状态； 和 基于所述繁殖状态， 确定所述候选试剂是否能够作为治疗或者预防组蛋白突变相关疾 病。 23.根据权利要求22所述的方法， 其特征在于， 所述突变虫体的生殖腺的H2B基因被进 行三敲除。 24.一种构建疾病模型的方法， 其特征在于， 所述疾病模型拥有筛选药物， 所述药物治 疗或者预防组蛋白突变相关疾病， 所述方法包括： 使线虫的基因 组中H2B基因被下调或者 敲除， 以便获得 所述疾病模型。 25.根据权利要求24所述的方法， 其特征在于， 对所述线虫的生殖腺的H2B基因进行三 敲除。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114042162 A 3