(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111500201.4 (22)申请日 2021.12.09 (71)申请人 同济大学 地址 200000 上海市杨 浦区四平路1239号 (72)发明人 储茂泉　桂馨　 (74)专利代理 机构 上海伯瑞杰知识产权代理有 限公司 312 27 代理人 范艳静 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01)B82Y 20/00(2011.01) (54)发明名称 竹红菌素复合纳米粒子及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种竹红菌素复合纳米粒子 及其制备方法， 纳米粒子由竹红菌素纳米粒子及 其表面包覆的纳米类囊体膜构成， 制备方法为将 水不溶性的竹红菌素溶解在二甲基亚砜溶液中， 然后将该溶液滴加至磷酸盐缓冲液中， 超声分散 处理， 透析， 或者， 将 竹红菌素分散在泊洛沙姆水 溶液中， 超声分散， 得到竹红菌素纳米粒子混悬 液； 然后在竹红菌素纳米粒子混悬液表面修饰从 绿色植物细胞中提取得到的类囊体膜的混悬液， 或修饰从微藻细胞中提取得到的类囊体膜的混 悬液， 再通过微孔滤膜挤压； 本发明的复合纳米 粒子具有能在光照下进行光合作用产氧的能力， 能为竹红菌素的光动力效应或声动力效应提供 氧气， 从而提高竹红菌素在光照或超声波作用下 产出单线态氧的水平。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 114209828 A 2022.03.22 CN 114209828 A 1.一种竹红菌素复合纳米粒子， 其特征在于： 其由竹红菌素纳米粒子及其表面包覆的 纳米类囊体膜构成。 2.根据权利要求1所述的竹红菌素复合纳米粒子， 其特征在于： 所述竹红菌素纳米粒子 中竹红菌素选自竹红菌甲素、 竹红菌乙素、 氨基修饰的竹红菌甲素、 氨基修饰的竹红菌乙 素、 羧基修饰的竹红菌甲素和羧基修饰的竹红菌乙素中的一种以上。 3.根据权利要求1所述的竹红菌素复合纳米粒子， 其特征在于： 所述纳米类囊体膜是从 绿色植物细胞或藻类细胞中提取 得到的。 4.根据权利要求3所述的竹红菌素复合纳米粒子， 其特征在于： 所述纳米类囊体膜的混 悬液的制备过程为： 将绿色植物与缓冲液混合， 研磨， 过滤， 收集滤液； 对滤液进行离心， 沉 淀再分散在低渗裂解HEPES缓冲液中， 然后再离心， 收集沉淀， 用HEPES缓冲液洗涤沉淀； 对 沉淀进行超声分散， 离心， 再分散在水中， 之后通过微孔滤膜挤压， 得到纳米类囊体膜的混 悬液。 5.根据权利要求4所述的竹红菌素复合纳米粒子， 其特征在于： 所述缓冲液由三(羟甲 基)甲基甘 氨酸、 蔗糖、 抗坏血酸、 氯化镁、 氯化钠和牛 血清白蛋白组成。 6.一种如权利要求1 ‑5任一项所述的竹红菌素复合纳米粒子的制备方法， 其特征在于： 其包括如下步骤： (1)、 竹红菌素纳米粒子混悬液的制备： 将竹红菌素溶解在二甲基亚砜溶液中， 得到竹 红菌素溶液， 然后将所述竹红菌素溶液滴加至磷酸盐缓冲液中， 同时进行超声分散处理5 ‑ 30min， 之后透析2 ‑12h， 得到竹红菌素纳米粒子混悬 液； 或者， 将竹红菌素分散在泊洛沙姆水溶液中， 超声分散， 得到竹红菌素纳米粒子混悬 液； (2)、 竹红菌素复合纳米粒子的制备： 将步骤(1)的竹红菌素纳米粒子混悬液与权利要 求4的纳米类囊体膜的混悬 液进行混合， 然后经 过微孔滤膜挤压， 即可。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 所述泊洛沙姆水溶液中泊 洛沙姆选自Pluro nic PE系列； 优选地， 所述Pluronic  PE系列选自Pluronic  L42、 Pluronic  L43、 Pluronic  L44、 Pluronic  L61、 Pluronic  L62、 Pluronic  L63、 Pluronic  L64、 Pluronic  L65、 Pluronic   L75、 Pluronic  L85、 Pluronic  L94、 Pluronic  F68、 Pluronic  F88、 Pluronic  F98、 Pluronic   F108和Pluro nic F127中的一种以上。 8.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 所述竹红菌素和泊洛沙姆 的质量比为5 0:1‑1:100。 9.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 所述微孔滤膜的孔径为 800nm、 650nm和400nm； 所述 挤压的次数为5 ‑20次。 10.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 所述竹红菌素纳米粒子 混悬液和纳米 类囊体膜的混悬 液的质量比为1:10 ‑10:1。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114209828 A 2竹红菌素复合纳米粒子及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于材料和生物医学技术领域， 具体涉及 一种竹红菌素复合纳 米粒子及其 制备方法， 尤其涉及一种在竹红菌素表面包覆纳米类囊体膜， 以获得比单纯竹红菌素有更 强光动力效应或更强声动力效应的竹红菌素复合纳米粒子的制备 方法。 背景技术 [0002]竹红菌素， 包括包括竹红菌甲素和竹红菌乙素， 是从天然竹红菌中提取的3,10 ‑二 羟基‑4,9‑苝醌类衍生物， 是一种天然光敏剂， 在光照下能高效产生单线态氧， 具有光毒性 强、 暗毒性低、 体内代谢快等特点， 在肿瘤及皮肤病等疾病光动力治疗中可发挥重要作用。 竹红菌素除了在光照下能产生活性氧， 在超声波作用下也会产生活性氧， 可作为声敏剂用 于声动力治疗。 然而， 竹红菌素是脂溶性药物， 难溶于水， 生物利用度低， 严重影响其药效。 即使解决了竹红菌素在水相中的溶解性问题， 在乏氧环境仍然不能充分发挥竹红菌素的药 效。 因为光敏剂产生光动力效应或声敏剂产生声动力效应的一个重要因素， 是光敏剂或声 敏剂周围要有充足氧气， 而肿瘤组织氧分压很低， 存在乏氧区域， 导致光敏剂或声 敏剂难以 在肿瘤组织产生大量的单线态氧。 [0003]将光敏剂或声敏剂与可以在肿瘤组织产氧的材料如过氧化钙[L.Feng,et  al., Oxygen nanoshuttles  for tumor oxygenation  and enhanced  cancer treatment,CCS   Chem.1(2019)239 –250]、 二氧化锰[Guangbao  Yang,et al.,Hollow  MnO2 as a tumor‑ microenvironment ‑responsive  biodegradable  nano‑platform  for combination   therapy favoring  antitumor  immune responses.Nat.Commun.,2017,8,902]、 金属铂 [Xue‑Liang Liu,et al.Biomimetic  Liposomal  Nanoplatinum  for Targeted  Cancer  Chemophototherapy.Advanced  Science 2021,51,2003679]等进行复合， 可以解决因为肿 瘤乏氧而导致光敏剂或声敏剂产生单线态氧效率低不足的问题。 然而， 这些无机材料在体 内降解需要时间， 剂量超过一定范围， 会产生不可忽视的急毒性和长期毒性， 限制了其临床 应用。 发明内容 [0004]针对现有技术中的不足， 本发明的目的是提供竹竹红菌素复合纳 米粒子及其制备 方法。 [0005]为达到上述目的， 本发明是将竹红菌素与天然类囊体膜进行复合， 通过类囊体的 光合作用提供 氧气， 具体解决方案是： [0006]本发明的第一个方面， 提供一种竹红菌素复合纳米粒子， 其由竹红菌素纳米粒子 及其表面包覆的纳米 类囊体膜构成。 [0007]进一步地， 竹红菌素纳 米粒子中竹红菌素选自竹红菌甲素、 竹红菌乙素、 氨基修饰 的竹红菌甲素、 氨基修饰的竹红菌乙素、 羧基修饰的竹红菌甲素和羧基修饰的竹红菌乙素 中的一种以上。 其中， 竹红菌素的纯度为95 ‑99％， CAS： 7 7029‑83‑5。说　明　书 1/5 页 3 CN 114209828 A 3