(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111482622.9 (22)申请日 2021.12.07 (66)本国优先权数据 202011478971.9 2020.12.15 CN (71)申请人 中国科学院上海药物研究所 地址 201203 上海市浦东 新区张江祖冲之 路555号 (72)发明人 周兵　冷颖　杨亚玺　宁萌萌　 胡刘宇　冯磊　梁飓　 (74)专利代理 机构 北京金信知识产权代理有限 公司 11225 专利代理师 钱程　李维盈 (51)Int.Cl. C07D 403/10(2006.01) C07D 413/12(2006.01)C07D 471/04(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61K 31/4245(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 5/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 甲状腺素受体β选择性激动 剂化合物、 其药 物组合物和用途 (57)摘要 本发明涉及由通式I表 示的甲状腺素 受体β 选择性激动剂化合物、 其药物组合物和用途。 所 述化合物在保持了良好THR ‑β激动活性的同时， 改善了对THR ‑α的选择性以及化合物的成药性， 在体内药效实验中显示出一定的活性。 权利要求书12页 说明书68页 CN 114634486 A 2022.06.17 CN 114634486 A 1.一种通式(I)表示的化合物、 其可药用的盐、 立体异构体、 对映异构体、 非对映异构 体、 阻转异构体、 外消旋体、 多晶型物、 溶剂合物或经同位素 标记之化 合物： 其中， A环选自： B环选自： R0选自氢和C1‑10烷基； R1选自氢、 取代或未取代的C1‑10烷基、 取代或未取代的C3‑10环烷基、 取代或未取代的3 ‑ 10元杂环烷基、 取代或未取代的C6‑10芳基和取代或未取代的5 ‑10元杂芳基， 所述取代的取 代基选自卤素原子、 羟基、 ＝O、 Cl‑6烷氧基、 C1‑6烷基、 C3‑10环烷基、 C6‑10芳基、 卤代C6‑10芳基、 C1‑10烷基C6‑10芳基、 C1‑10烷氧基C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基、 C1‑10烷基5‑10元杂芳基、 卤代5 ‑10 元杂芳基、 3 ‑10元杂环烷基和 ‑NR10R11； R2、 R3和Y各自独立地选自氢、 卤素原子、 取代或未取代的C1‑6烷基、 取代或未取代的C3‑6 环烷基、 取代或未取代的Cl‑6烷氧基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟基、 C1‑6烷基和Cl‑6 烷氧基； R4选自氢、 氰基、 ‑NR10R11、 取代或未取代的C1‑6烷基、 取代或未取代的C3‑6环烷基和取代 或未取代的C2‑8炔基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟基、 氰基和Cl‑6烷氧基； R5选自氢、 取代或未取代的C1‑6烷基和取代或未取代的C3‑6环烷基， 所述取代的取代 基选 自卤素原子、 羟基和Cl‑6烷氧基； R6选自氢和取代或未取代的C1‑6烷基， 所述取代的取代基选自卤素原 子、 羟基和Cl‑6烷氧 基； L不存在， 或者 为‑NR10C(O)‑或‑NR10CR11R11‑； 每个R10独立地选自氢和取代或未取代的C1‑3烷基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟 基和Cl‑3烷氧基； 每个R11独立地选自氢和取代或未取代的C1‑6烷基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟 基和Cl‑6烷氧基； X1和X2各自独立地选自N和CR12， R12选自氢、 卤素， 氰基、 ‑NRbRc、‑C(＝O)Ra、‑C(＝O)ORb、‑ C(＝O)NRbRc、 取代或未取代的C1‑4烷基、 取代或未取代的C3‑6环烷基、 取代或未取代的C6‑10芳权　利　要　求　书 1/12 页 2 CN 114634486 A 2基和取代或未 取代的5‑10元杂芳基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟基和Cl‑6烷氧基； X3和X4各自独立地选自N和CR13， R13选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 ‑ORa、‑NRbRc、‑C(＝O)Ra、‑C (＝O)ORb、‑C(＝O)NRbRc、 取代或未取代的C1‑4烷基和取代或未取代的C3‑6环烷基， 所述取代 的取代基选自卤素原子、 羟基和Cl‑6烷氧基； 每个Ra独立地为C1‑6烷基、 C3‑10环烷基或3‑10元杂环烷基， 所述烷基、 环烷基和杂环烷基 独立地任选被选自卤素、 羟基、 氨基和C1‑6烷基的一个或多个取代基取代； 每个Rb和Rc独立地为氢、 C1‑6烷基、 C3‑10环烷基或3 ‑10元杂环烷基； 所述烷基、 环烷基和 杂环烷基 独立地任选被选自卤素、 羟基、 氨基和C1‑6烷基的一个或多个取代基取代； 或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成3 ‑10元杂环烷基， 所述杂环烷基任选被选 自卤素、 羟基、 氨基和C1‑6烷基的一个或多个取代基取代； n在每次出现时独立 地为1、 2或3 。 2.根据权利要求1所述的化合物、 其可药用的盐、 立体异构体、 对映异构体、 非对映异构 体、 阻转异构体、 外消旋体、 多晶型物、 溶剂合物或经同位素标记之化合物， 其中， 所述通式 (I)的化合物选自式(Ia)或(Ib)所示的化 合物： R0为氢； R1选自氢、 取代或未取代的C1‑6烷基、 或取代或未取代的C3‑6环烷基和取代或未取代的 C3‑8杂环烷基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟基、 ＝O、 Cl‑6烷氧基； R2和R3各自独立地选自卤素原子、 取代或未取代的C1‑6烷基和取代或未取代的C3‑6环烷 基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟基、 C1‑4烷基和Cl‑4烷氧基； n在每次出现时独立 地为1或2； X1和X2各自独立地选自N和CR12， R12选自氢、 卤素， 氰基、 取代或未取代的C1‑4烷基、 取代 或未取代的C3‑6环烷基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟基和Cl‑6烷氧基； X3和X4各自独立地选自N和CR13， R13选自氢、 取代 或未取代的C1‑4烷基和取代 或未取代的 C3‑6环烷基， 所述取代的取代基选自卤素原子、 羟基和Cl‑6烷氧基； R5和B环与权利要求1中所述 通式I中的定义相同。 3.根据权利要求1所述的化合物、 其可药用的盐、 立体异构体、 对映异构体、 非对映异构 体、 阻转异构体、 外消旋体、 多晶型物、 溶剂合物或经同位素标记之化合物， 其中， 所述通式 (I)的化合物选自式(Ic)所示的化 合物：权　利　要　求　书 2/12 页 3 CN 114634486 A 3