(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111459745.0 (22)申请日 2021.12.02 (71)申请人 中国海洋大学 地址 266100 山东省青岛市崂山区松岭路 238号 申请人 青岛海洋食品营养与健康创新研究 院 (72)发明人 王玉明　王成成　张恬恬　薛长湖　 徐杰　薛勇　李兆杰　毛相朝　 王静凤　姜晓明　常耀光　唐庆娟　 丛培旭　 (51)Int.Cl. A61K 31/133(2006.01) A23L 33/10(2016.01) A61P 5/50(2006.01) A61P 3/06(2006.01)A61P 29/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (54)发明名称 海参长链碱及其衍生物在制备调节PPAR-γ 制品中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种海参来源长链碱类化合物 及其衍生物的新用途， 具体涉及海参长链碱及其 衍生物在制备调节PPAR ‑γ制品中的应用。 所述 海参长链碱包括d17:1、 d18:1、 d18:2、 t17:0； 衍 生物包括海参长链碱的前体神经酰胺及葡萄糖 脑苷脂。 本发 明通过实验证明了海参长链碱及其 衍生物显著调节PPAR ‑γ的活性， 首次验证了海 参长链碱及其衍生物作为PPAR ‑γ调节剂的作 用， 为以PPAR ‑γ为靶点的相关疾病的治疗提供 了新的途径。 权利要求书1页 说明书8页 附图2页 CN 114209681 A 2022.03.22 CN 114209681 A 1.海参长链碱及其 衍生物在制备调节P PAR‑γ制品中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述海参长链碱包括d17:1、 d18:1、 d18:2、 t17:0， 其 化学式见 下式： 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述海参长链碱衍生物包括海参长链碱的前 体神经酰胺d17:1 ‑C22:0h、 d17:1 ‑C23:0h、 d17:1 ‑C24:1h； d18:1 ‑C22:0h、 d18:1 ‑C23:0h、 d18:1‑C24:1h； d18:2 ‑C22:0、 d18:2 ‑C18:1、 d18:2 ‑C20:1、 d18:2 ‑C24:1； t17:0 ‑C22:0h、 t17:0‑C23:1h、 t17:0 ‑C24:1h； 以及葡萄糖脑苷脂d17:1 ‑C22:0h、 d17:1 ‑C23:0h、 d17:1 ‑ C24:1h； d18:1 ‑C22:0h、 d18:1 ‑C23:0h、 d18:1 ‑C24:1h； d18:2 ‑C22:0、 d18:2 ‑C18:1、 d18:2 ‑ C20:1、 d18 :2‑C24:1； t17:0 ‑C22:0h、 t17:0‑C23:1h、 t17:0 ‑C24:1h。 4.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述制品为药品或特医食品， 保健品以及生 物制剂， 优选为药品或特医食品。 5.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的制品包含有药理有 效浓度的海参长链 碱及其衍生物。 6.一种权利要求1中的海参长链碱及其 衍生物的制备 方法， 其特 征在于包括以下步骤： (1)将干海参粉碎， 用氯仿/甲醇(2∶1， V/V)浸提12h， 过滤， 浸提3次； 将浸提液合并后旋 转蒸发至干， 得脂质粗提物； 将脂质粗提物采用正相硅胶柱层析法分离， 三氯甲烷和甲醇 (95∶5→90∶10， V/V)梯度洗脱， 分步收集洗脱液， 减压浓缩， 采用TLC法初步检测收集物成 分， 合并Rf值相同的组分， 减压浓缩至干， 分别得到海参长链碱衍生物， 即神经酰胺和葡萄 糖脑苷脂； (2)将脂质粗提物经4mol/L  KOH 37℃皂化1h， 1mol/L盐酸80℃酸解反应16h， 用乙醚萃 取长链碱粗 提物， 并采用正向硅胶柱层析法纯化得到海参长链碱 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114209681 A 2海参长链碱及其 衍生物在制备调节P PAR‑γ制品中的应用 技术领域： [0001]本发明涉及 一种海参来源长链碱类化合物及其衍生物的新用途， 具体涉及海参长 链碱及其 衍生物在制备调节P PAR‑γ制品中的应用。 背景技术： [0002]过氧化物酶增殖物激活受体(Peroxisome  proliferator ‑activated receptor， PPAR)是一类配体激活的核转录因子超家族成员。 过氧化物酶(peroxisome)是体内一种亚 细胞结构， 其功能包括清除分子氧和氢过氧化物， 并与糖、 脂、 胆固醇、 胆酸的合成及脂肪酸 氧化有关。 一系列的天然或人工合成的脂肪酸类化学物质可以刺激过氧化物酶的增殖， 称 为过氧化物酶增殖物(peroxisome  proliferation)。 过氧化物酶增殖物可以激活其受体， 从而引发一系列的生物学作用， 所以把这一类受体称为过氧化物酶增殖物激活受体 (PPAR)。 PPAR包括PPARa、 PPARβ /δ和PPAR ‑γ三种表型， 其中PPAR ‑γ在炎症、 动脉粥样硬化、 胰岛素抵抗和糖代谢、 脂质代谢、 肿瘤和保护神经元等过程中起到重要的调节作用。 明确这 些相关信号通路以及相关细胞 因子的作用， 可对相关疾病机制及防治进一步提供有力依据 和干预途径。 [0003]PPAR‑γ基因位于染色体3p25。 PPAR ‑γ可以分为4个主要的功能域： N端非配体依 赖的转录活化域(A/B区)， 亦称为激活功能 ‑1(activation  function ‑1)， 对该区域的磷酸 化可致PPAR ‑γ转录激活功能的抑制； C区， 与启动子和目标基因进行结合作用的区域； D区 又称为铰链区(hinge  domain)， 作为DNA和配体结合的区域； C端的E/F域或激活功能 ‑2 (activation  function ‑2)是配体结合区域(LBD)， 与配体形成二聚体。 PPAR ‑γ必须与相应 配体结合后才能活化。 一旦与配体结合活化后， PPAR ‑γ与维甲酸类X受体(retinoid  X  receptor， RXR)结合形成一个异二聚体， 然后招募 一系列协同因子， 后者则在PPAR反应元件 (PPRE)特定基因的启动子区域与异二聚体结合， 起到调节转 导的作用。 [0004]PPAR‑γ与代谢综合征 [0005]糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱， 主要由于胰岛素分泌 或作用的缺陷， 或者是两者同时存在引起。 胰岛素抵抗是代谢综合征的中心环节， PPAR ‑γ 对糖代谢的调节主要 是增加外周组织对胰岛素的敏感性， 从而改善胰岛素抵抗。 PPAR ‑γ功 能受损会导致严重的胰岛素抵抗， 而合成的PPAR ‑γ激动剂噻唑烷二酮类药物包括曲格列 酮(troglitazone)、 罗格列酮、 吡格列酮可以有效改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性并降 低血糖。 PPAR ‑γ增加胰岛素敏感性的机制可能是： 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是靶细胞介导 葡萄糖进入细胞内的关键性脂质激酶， 由一个调节亚基和催化亚基组成， P13K是一种脂质 激酶， 由一个调节亚基和催化亚基组成。 调节亚基与胰岛素受体底物(IRS)相结合， 结合后 由IRS催化细胞膜上磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化。 静息状态时， 调节 亚基与催 化亚基起抑制作 用， 在胰岛素刺激下， IRS与调节 亚基结合， 其抑制作用解除， 即活化催 化亚基。 P13K激活后， 分别可促使PI、 磷脂酰肌醇 ‑磷酸(PIP)和磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)磷酸化生成PIP、 PIP2或 PIP3。 这些产物被认为是胰岛素及其他生长因子第二信使， 其中以PIP3最为重要。 PPAR ‑γ说　明　书 1/8 页 3 CN 114209681 A 3