(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111459078.6 (22)申请日 2021.12.02 (71)申请人 中国海洋大学 地址 266100 山东省青岛市崂山区松岭路 238号 申请人 青岛海洋食品营养与健康创新研究 院 (72)发明人 王玉明　王成成　张恬恬　薛长湖　 徐杰　李兆杰　薛勇　毛相朝　 王静凤　常耀光　姜晓明　唐庆娟　 丛培旭　 (51)Int.Cl. A61K 31/133(2006.01) C07C 213/10(2006.01) C07C 215/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A23L 17/20(2016.01) A23L 33/10(2016.01) (54)发明名称 海参长链碱及其衍生物在制备抑制PI3K制 品中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种海参来源长链碱类化合物 及其衍生物的新用途， 具体涉及海参长链碱及其 衍生物在制备抑制PI3 K制品中的应用。 所述海参 长链碱包括d17:1、 d18:1、 d18:2、 t17:0； 衍生物 包括海参长链碱的前体神经酰胺及葡萄糖脑苷 脂。 本发明通过实验证明了海参长链碱显著抑制 了磷脂酰肌醇4,5 ‑二磷酸3‑激酶催化亚单位γ 亚型(PIK3CG)的活性， 首次验证了海 参长链碱作 为PI3K抑制剂的作用， 为以PI3 K为靶点的相关疾 病的治疗提供了新的途径。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 114081874 A 2022.02.25 CN 114081874 A 1.海参长链碱及其 衍生物在制备抑制PI3K制品中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述海参长链碱包括d17:1、 d18:1、 d18:2、 t17:0， 其 化学式见 下图： 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述海参长链碱衍生物包括海参长链碱的前 体神经酰胺d17:1 ‑C22:0h、 d17:1 ‑C23:0h、 d17:1 ‑C24:1h； d18:1 ‑C22:0h、 d18:1 ‑C23:0h、 d18:1‑C24:1h； d18:2 ‑C22:0、 d18:2 ‑C18:1、 d18:2 ‑C20:1、 d18:2 ‑C24:1； t17:0 ‑C22:0h、 t17:0‑C23:1h、 t17:0 ‑C24:1h； 以及葡萄糖脑苷脂d17:1 ‑C22:0h、 d17:1 ‑C23:0h、 d17:1 ‑ C24:1h； d18:1 ‑C22:0h、 d18:1 ‑C23:0h、 d18:1 ‑C24:1h； d18:2 ‑C22:0、 d18:2 ‑C18:1、 d18:2 ‑ C20:1、 d18 :2‑C24:1； t17:0 ‑C22:0h、 t17:0‑C23:1h、 t17:0 ‑C24:1h。 4.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述制品为药品或特医食品， 保健品以及生 物制剂， 优选为药品或特医食品。 5.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的制品包含有药理有 效浓度的海参长链 碱及其衍生物。 6.一种权利要求1中的海参长链碱及其 衍生物的制备 方法， 其特 征在于包括以下步骤： (1)将干海参粉碎， 用氯仿/甲醇(2∶1， V/V)浸提12h， 过滤， 浸提3次； 将浸提液合并后旋 转蒸发至干， 得脂质粗提物； 将脂质粗提物采用正相硅胶柱层析法分离， 三氯甲烷和甲醇 (95∶5→90∶10， V/V)梯度洗脱， 分步收集洗脱液， 减压浓缩， 采用TLC法初步检测收集物成 分， 合并Rf值相同的组分， 减压浓缩至干， 分别得到海参长链碱衍生物， 即神经酰胺和葡萄 糖脑苷脂； (2)将脂质粗提物经4mol/L  KOH 37℃皂化1h， 1mol/L盐酸80℃酸解反应16h， 用乙醚萃 取长链碱粗 提物， 并采用正向硅胶柱层析法纯化得到海参长链碱 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114081874 A 2海参长链碱及其 衍生物在制备抑制PI 3K制品中的应用 技术领域： [0001]本发明涉及 一种海参来源长链碱类化合物及其衍生物的新用途， 具体涉及海参长 链碱及其 衍生物在制备抑制PI3K制品中的应用。 背景技术： [0002]癌症、 心血管疾病、 高血压是目前死亡率最高的几种疾病， 针对上述几种疾病的药 物开发与研制是一直以来的重要课题。 磷脂酰肌醇3 ‑激酶(PI3K)， 是一个涉及细胞功能的 酶家族， 如细胞生长、 增殖、 分化、 运动、 存活和细胞内运输等。 PI3K主要包括PI3Kα、 PI3Kβ、 PI3Kγ和PI3Kδ 四种形态。 其主要功能包括： 1)激活PI3K/Akt通路控制下游的凋亡抑制蛋白 来抑制细胞凋亡， 从而诱导了肿瘤细胞的耐药性； 2)控制PI3K/Akt通路下游蛋白(GSK3， mTOR， Mdm2等)促进细胞增殖； 3)磷酸化并激活鸟嘌呤交换因子(GEFs)， 如Vav， Tiaml， SOS， P‑Rexl， 活化的GEFs进一步激活控制细胞游走的关键 蛋白Rho‑GTPases； 4)控制细胞DNA的 转录和表达， 细胞营养物质的摄取， 从而影响细胞的生长与分裂。 药理研究表明， PI3Kγ缺 失老鼠对各种炎症和血栓病表现出强烈的抗性， 抑制PI3Ks酶活性有助于改善心血管的收 缩性和治疗高血压病。 此外， PI3K对于很多类型的癌症发生起关键作用， PI3K的抑制可以破 坏调节性T细胞介导的对肿瘤的免疫耐受， 增加免疫反应， 从而导致在动物模型里肿瘤的消 退， 尤其是那些对于免疫反应不充足的肿瘤， 例如乳癌， 肺癌(包括小细胞肺癌， 非小细胞肺 癌， 支气管肺 泡癌)， 前列腺癌， 胆小 管癌， 骨癌， 膀胱癌， 头颈癌， 肾癌， 肝癌， 胃肠组织癌， 食 道癌， 卵巢癌， 胰腺癌， 皮肤癌， 睾丸癌， 甲状腺癌， 子 宫癌， 宫颈癌和阴道癌， 白血病， 多发性 骨髓瘤和淋巴瘤等。 除上述疾病外， 还有证据表明PI3K在炎症和自身免疫性疾病中也扮演 重要的角色。 于是， 对PI3K的抑制可以用于治疗炎症和自身免疫性疾病， 包括但 不限于皮肤 炎症， 类风湿性关节炎， 过敏性鼻炎， 哮喘， 克氏病， 慢性阻塞性肺疾病(COPD)， 系统性红斑 狼疮， 牛皮癣， 多发性硬化症， 活化的PI3K综合症， 和Sjogren综合症等。 因此PI3K成为一个 重要的疾病治疗 靶标， PI3K抑制剂成为多种疾病治疗的潜在药物。 [0003]长链碱是一种2 ‑氨基‑4‑烷基‑1,3‑二醇类有机物， 具有双亲性， 其烷基链长度、 支 链化程度及双键个数与位置对其生物活性具有重要影响。 目前发现的海参来源的长链碱具 有不饱和度高的特点， 其结构独特、 种类众多， 异于陆地哺乳动物来源的脑苷脂， 如d17:1， t17:0等。 但其是否能够作为PI3K抑制剂还未 见报道。 发明内容： [0004]本发明要解决的技术问题是目前仍没有关于海参长链碱及其衍生物在作为PI3K 抑制剂的研究。 [0005]为解决上述问题， 本发明证实了海参长链碱及其衍生物在作为PI3K抑制剂方面具 有显著作用。 [0006]为达到上述目的， 本发明具体通过以下技术方案实现： 海参长链碱及其衍生物在 制备抑制PI3K制品中的应用。说　明　书 1/4 页 3 CN 114081874 A 3