(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111459747.X (22)申请日 2021.12.02 (71)申请人 中国海洋大学 地址 266100 山东省青岛市崂山区松岭路 238号 申请人 青岛海洋食品营养与健康创新研究 院 (72)发明人 王玉明　王成成　张恬恬　薛长湖　 徐杰　薛勇　李兆杰　毛相朝　 王静凤　常耀光　唐庆娟　姜晓明　 丛培旭　 (51)Int.Cl. A61K 31/133(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07C 213/02(2006.01) C07C 213/10(2006.01)C07C 215/24(2006.01) C07C 215/10(2006.01) C07H 1/08(2006.01) C07H 5/06(2006.01) C07C 231/24(2006.01) C07C 233/18(2006.01) A23L 33/10(2016.01) A23L 17/20(2016.01) (54)发明名称 海参长链碱及其衍生物在制备抑制ERK制品 中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种海参来源长链碱类化合物 及其衍生物的新用途， 具体涉及海参长链碱及其 衍生物在制备抑制ERK制品中的应用。 所述海参 长链碱包括d17:1、 d18:1、 d18:2、 t17:0； 衍生物 包括海参长链碱的前体神经酰胺及葡萄糖脑苷 脂。 本发明通过实验证明了海参长链碱及其衍生 物显著抑制了ERK2的活性， 首次验证了海参长链 碱及其衍生物作为ERK抑制剂的作用， 为以ERK为 靶点的相关疾病的治 疗提供了新的途径。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 114099486 A 2022.03.01 CN 114099486 A 1.海参长链碱及其 衍生物在制备抑制ERK制品中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述海参长链碱包括d17:1、 d18:1、 d18:2、 t17:0， 其 化学式见 下图： 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述海参长链碱衍生物包括海参长链碱的前 体神经酰胺d17:1 ‑C22:0h、 d17:1 ‑C23:0h、 d17:1 ‑C24:1h； d18:1 ‑C22:0h、 d18:1 ‑C23:0h、 d18:1‑C24:1h； d18:2 ‑C22:0、 d18:2 ‑C18:1、 d18:2 ‑C20:1、 d18:2 ‑C24:1； t17:0 ‑C22:0h、 t17:0‑C23:1h、 t17:0 ‑C24:1h； 以及葡萄糖脑苷脂d17:1 ‑C22:0h、 d17:1 ‑C23:0h、 d17:1 ‑ C24:1h； d18:1 ‑C22:0h、 d18:1 ‑C23:0h、 d18:1 ‑C24:1h； d18:2 ‑C22:0、 d18:2 ‑C18:1、 d18:2 ‑ C20:1、 d18 :2‑C24:1； t17:0 ‑C22:0h、 t17:0‑C23:1h、 t17:0 ‑C24:1h。 4.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述制品为药品或特医食品， 保健品以及生 物制剂， 优选为药品或特医食品。 5.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的制品包含有药理有 效浓度的海参长链 碱及其衍生物。 6.一种权利要求1中的海参长链碱及其 衍生物的制备 方法， 其特 征在于包括以下步骤： (1)将干海参粉碎， 用氯仿/甲醇(2∶1， V/V)浸提12h， 过滤， 浸提3次； 将浸提液合并后旋 转蒸发至干， 得脂质粗提物； 将脂质粗提物采用正相硅胶柱层析法分离， 三氯甲烷和甲醇 (95∶5→90∶10， V/V)梯度洗脱， 分步收集洗脱液， 减压浓缩， 采用TLC法初步检测收集物成 分， 合并Rf值相同的组分， 减压浓缩至干， 分别得到海参长链碱衍生物， 即神经酰胺和葡萄 糖脑苷脂； (2)将脂质粗提物经4mol/L  KOH 37℃皂化1h， 1mol/L盐酸80℃酸解反应16h， 用乙醚萃 取长链碱粗 提物， 并采用正向硅胶柱层析法纯化得到海参长链碱 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114099486 A 2海参长链碱及其 衍生物在制备抑制ERK制品中的应用 技术领域： [0001]本发明涉及 一种海参来源长链碱类化合物及其衍生物的新用途， 具体涉及海参长 链碱及其 衍生物在制备抑制ERK制品中的应用。 背景技术： [0002]细胞外信号调节激酶(ERK1/2)是广泛表达的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶， 包含丝裂 原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的关键组分。 ERK/MAPK信号通路通过细胞表面受体酪氨酸 激酶(RTK)对erbB家族、 PDGF、 FGF和VEGF等表皮生长因子介导的细胞外刺激做出响应。 激活 RTK时， RAS  GTP酶(K‑RAS、 N‑RAS和H‑RAS)从未活化GDP ‑结合状态转化为活化的GTP ‑结合状 态。 活化的RAS磷酸化， 导致Raf(一种丝氨酸 ‑苏氨酸激酶)的募集和激活， 随后将MEK1/2磷 酸化和激活， 这随后将ERK1/2磷酸化和激活。 激活后， ERK1/2激活多种核底物和细胞质底 物。 ERK/MAPK通路是对细胞增殖最为重要的通路之一， 并且ERK/MAPK通路在许多肿瘤中常 被激活。 ERK1/2上游的R as基因在一些癌症， 包括结直肠肿瘤、 黑色素瘤、 乳 腺肿瘤和胰腺肿 瘤中突变。 在许多人类肿瘤中， 高Ras活性伴随着升高的ERK活性。 此外， B RAF(Raf家族的一 种丝氨酸‑苏氨酸激酶)的突变与提高的激酶活性相关联。 在黑素瘤(60％)、 甲状腺癌(超过 40％)和结肠直肠癌中已经识别出BRAF的突变。 这些观 察结果表明， ERK1/2信号传导通路是 在广谱的人类肿瘤中用于抗癌疗法的有吸引力的通路。 因此， 抑制ERK 活性(ERK2活性)的小 分子(即化合物)将对本领域作出受欢迎的贡献， 该小分子可用于治疗广谱的癌症， 例如黑 素瘤、 胰腺癌、 甲状腺癌、 结肠直肠癌、 肺癌、 乳腺癌和卵巢癌。 本发明提供了这 一贡献。 [0003]长链碱是一种2 ‑氨基‑4‑烷基‑1,3‑二醇类有机物， 具有双亲性， 其烷基链长度、 支 链化程度及双键个数与位置对其生物活性具有重要影响。 目前发现的海参来源的长链碱具 有不饱和度高的特点， 其结构独特、 种类众多， 异于陆地哺乳动物来源的脑苷脂， 如d17:1， t17:0等。 但其是否能够作为ERK抑制剂还未 见报道。 发明内容： [0004]本发明要解决的技术问题是目前仍没有关于海参长链碱及其衍生物在作为E RK抑 制剂的研究。 [0005]为解决上述问题， 本发明证实了海参长链碱及其衍生物在作为ERK抑制剂方面具 有显著作用。 [0006]为达到上述目的， 本发明具体通过以下技术方案实现： 海参长链碱及其衍生物在 制备抑制ERK制品中的应用。 [0007]进一步的， 所述海参长链碱包括d17:1、 d18:1、 d18:2、 t17:0其化学式见附图1。 其 中， 所述海参长链碱及其衍生物的GC ‑MS检测方法如下： HP ‑5MS毛细管柱(0.32mm ×30m， 0.25 μm)； 进样口温度240℃， 柱温从180℃开始， 以4℃/min程序升温至250℃， 持续10min； 载 气为高纯氦气； 流速1.0ml/mi n， 传输线温度280℃； 进样体积10 μL。 [0008]其中， 海参长链碱的GC ‑MS谱图如图2所示， 谱图显示该海参长链碱的结构信息如说　明　书 1/4 页 3 CN 114099486 A 3