(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111453632.X (22)申请日 2021.12.01 (71)申请人 中南大学湘雅三医院 地址 410013 湖南省长 沙市桐梓坡路138号 中南大学湘雅三医院 (72)发明人 刘建业　向伟　伍沛　刘彪　 刘镓浩　胡兴　 (74)专利代理 机构 长沙优企知识产权代理事务 所(普通合伙) 43243 代理人 刘佳芳 (51)Int.Cl. A61K 47/54(2017.01) A61K 31/7068(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 13/10(2006.01)A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 核酸适配体-药物结合物PTK7-GEMs在制备 治疗膀胱癌药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了核酸适配体 ‑药物结合物 PTK7‑GEMs在制备治疗膀胱癌药物中的应用。 本 发明的实验结果发现P TK7‑GEMs通过空间构象与 肿瘤细胞膜表面高表达的P TK7蛋白靶向结合， 并 通过大胞饮入胞方式在胞内磷酸酶作用下释放 出吉西他滨， 从而在发挥细胞毒性作用， 并在三 种动物荷瘤模 型中显示其显著的抗癌效果。 本发 明是第一个在膀胱癌组织标本及多种膀胱癌细 胞中验证PTK7高表达的研究； 同样也是第一个吉 西他滨的核酸适配体 ‑药物结合物 （PTK7 ‑GEMs） 通过PTK7蛋白这个靶点高亲和 力、 特异性将吉西 他滨靶向精 准运转至肿瘤部位， 从而精准发挥抗 癌作用的研究。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 114028579 A 2022.02.11 CN 114028579 A 1.核酸适配体‑药物结合物PTK 7‑GEMs在制备治疗膀胱癌药物中的应用。 2.根据权利要求1所述应用， 其特征是， 所述膀胱癌包括非肌层浸润性膀胱癌， 肌层浸 润性膀胱癌， 膀胱原位癌， 转移性膀胱癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114028579 A 2核酸适配体 ‑药物结合物PTK7 ‑GEMs在制备治疗膀胱癌药物中 的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及核酸适配体 ‑药物结合物PTK7 ‑GEMs在制 备治疗膀胱癌药物中的应用。 背景技术 [0002]膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤， 在世界范围内， 膀胱癌的发病率居恶性肿 瘤的第十一位， 其形成过程复杂， 多种基因参与其中， 可分为 非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)、 肌层浸润 性膀胱癌(MIBC)和转移性膀胱癌， 其中20～30％的新发病例是MIBC。 MIBC的治疗 以根治性膀胱切除及盆腔淋巴结清扫为主， 术后复发率高达30～45％， 5年生存率为45～ 66％， 微转移灶是局部治疗MIBC失败的主要原因之一； 约50％新诊断的MIBC患者已发生潜 在的局部或远处转移， MIBC仅手术治疗效果有时并不理想， 以及部分患者不能通过手术完 全切除病灶， 临床往往会辅以放、 化疗为主的治疗手段。 辅助化疗可以使病理分期明确、 有 转移证据的患者受益于系统化疗， 减少局部复发或远处转移复发的可能性。 吉西他滨 (Gemcitabine， GEM)是一种脱氧胞苷类似物． 属嘧啶类， 是细胞周期特异性抗肿瘤代谢类药 物， 主要作用于S 期细胞， 抑制DNA  合成， 并可阻止细胞由Gl期进入S 期。 [0003]吉西他滨是临床膀胱癌化疗中最常用的一线药物之一， 然而， 这类基于小分子药 物(SMD)的化疗药不能明确区分癌细胞和正常细胞， 临床用药常导致严重的副作用和全身 毒性。 为了解决此类问题， 抗体 ‑药物偶联物 （ADC） 已被批准用于临床治疗， 但使用抗体进 行 药物递送时仍存在挑战， 尤其是免疫原 性的风险和耐药性的增加事件， 此外， 合成和化学修 饰方面的困难， 严格的储存要求也是其主要面对的问题。 近年来， 靶向癌症治疗 尤其是对相 应的细胞表面靶点的特异性识别的核酸适配体 ‑药物结合物选择性地将细胞毒性抗癌药物 输送到肿瘤组织， 由于其易化学修饰， 对靶点亲和力高， 靶向性 强， 合成简单， 无系统毒副作 用， 从而受到广泛关注， 目前来讲， 对于癌症 抗肿瘤用药， 临床上有效的治疗性适配体 ‑药物 结合物的开发远远落后于治疗性抗体 ‑药物， 因此， 开发膀胱癌靶向性的核酸适配体 ‑吉西 他滨结合物对膀胱癌治疗具有重大意 义。 [0004]蛋白酪氨酸激 酶7(PTK7)是受体酪氨酸激 酶假激酶家族中高度保守的成员,  PTK7 蛋白的特异性核酸适配体序列已知，  PTK7在结肠癌、 乳腺癌、 肺癌和食道癌等多种肿瘤细 胞中高表达， 并且在肿瘤增殖、 侵袭， 迁移中扮演重要作用.  PTK7特异性DNA适配子SGC8是 通过一种新的细胞选择过程(CELL ‑SELEX)筛选出来的， sgc8能有效地膜表面PTK7高表达细 胞特异性结合并内化,且评估SGC8对细胞活力无影响， 没有细胞毒性。 然而关于PTK7在 膀胱 癌临床标本及 膀胱细胞系中是否高表达， 暂未有相关研究， 同样关于核酸适配体 ‑药物结合 物 （APDC） 是否在膀胱癌组织中有相关特异性靶点， 从而具有特意性且能高效传递药物分 子， 也暂无相关报道。说　明　书 1/5 页 3 CN 114028579 A 3