(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111497641.9 (22)申请日 2021.12.09 (71)申请人 北京大学第一医院 地址 100034 北京市西城区西什库大街8号 (72)发明人 张宇航　崔一民　郑波　李耘　 庞晓丛　张峻岭　王雯玉　王智　 崔兰卿　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 代理人 张可 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 35/741(2015.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/661(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (54)发明名称 拟杆菌属肠道菌及其代谢相关物质在制备 逆转氟尿嘧啶类药物耐药性的药物中的用途 (57)摘要 本发明属于医药用途 领域， 具体涉及一种包 含氟尿嘧啶类药物和拟杆菌属肠道菌或其代谢 相关物质的治疗消化系统癌症的药物组合物及 其制剂和用途， 其中所述拟杆菌属肠道菌或其代 谢相关物质 逆转消化系统癌症氟尿嘧啶类药物 耐药性。 另外， 本发明还涉及拟杆菌属肠道菌或 其代谢相关物质在制备逆转消化系统癌症氟尿 嘧啶类药物耐药性的药物中的用途。 权利要求书1页 说明书8页 附图9页 CN 114028573 A 2022.02.11 CN 114028573 A 1.一种治疗消化系统癌症的药物组合物， 其特征在于： 所述药物组合物包含氟尿嘧啶 类药物和拟杆菌属肠道菌或其代谢相关物质， 其中所述拟杆菌属肠道菌或其代谢相关物质 逆转消化系统癌症氟尿嘧啶类药物耐药性。 2.根据权利要求1所述的药物 组合物， 其特征在于： 所述氟尿嘧啶类药物选自以下的一 种或多种： 5 ‑氟尿嘧啶、 卡培他滨、 替加氟、 卡莫氟、 氟尿苷或脱氧氟尿苷， 所述氟尿嘧啶类 药物在体内均转化为5 ‑氟尿嘧啶； 所述拟杆菌属肠道菌选自以下 的一种或多种： 粪拟杆菌 (Bacteroides  caccae)、 吉氏拟杆菌(Bacteroides  distasonis)、 脆弱拟杆菌 (Bacteroides  fragilis)、 屎拟杆菌(Bacteroides  merdae)、 化脓拟杆菌(Bacteroides   pyogenes)、 多毛拟杆菌(Bacteroidescapillosus)、 普通拟杆菌(Bacteroideswdgatus)、 卵 圆拟杆菌(Bacteroides  ovatus)、 便拟杆菌(Bacteroides  stercoris)、 多形拟杆菌 (Bactero ides thetaiotaomicro n)或单形拟杆菌(Bactero ides uniformis)。 3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物， 其特征在于： 所述拟杆菌属肠道菌 选自脆弱拟杆菌(Bacteroides  fragilis)， 所述拟杆菌属肠道菌的代谢相关物质选自丁 酸‑S1P。 4.一种治疗消化系统癌症的药物制剂， 其特征在于： 所述药物制剂包含权利要求1至3 中任一项所述的药物组合物， 以及药 学上可接受的载体。 5.根据权利要求4所述的药物制 剂， 其特征在于： 所述药物制 剂为口服制 剂， 优选地， 口 服制剂为片 剂、 胶囊剂、 颗粒剂或口服液。 6.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物或者权利要求4或权利要求5中任一项所 述的药物制剂在制备治疗消 化系统癌症的药物中的应用， 其特征在于： 所述拟杆菌属肠道 菌或其代谢相关物质逆转消化系统癌症氟尿嘧啶类药物耐药性。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于： 所述消化系统癌症选自以下的一种或多 种： 食管癌、 胃癌、 结直肠癌、 肝癌或胰腺癌。 8.拟杆菌属肠道菌或其代谢相关物质在制备逆转消化系统癌症氟尿嘧啶类药物耐药 性的药物中的用途。 9.权利要求8所述的用途， 其特征在于： 所述消化系统癌症选自以下的一种或多种： 食 管癌、 胃癌、 结直肠癌、 肝癌或胰腺癌； 所述氟尿嘧啶类药物选自以下的一种或多种： 5 ‑氟尿 嘧啶、 卡培他滨、 替加氟、 卡莫氟、 氟尿苷或脱氧氟尿苷， 所述氟尿嘧啶类药物在体内均转化 为5‑氟尿嘧啶； 所述拟杆菌属肠道菌选自以下的一种或多种： 粪拟杆菌(Bacteroides   caccae)、 吉氏拟杆菌(Bacteroides  distasonis)、 脆弱拟杆菌(Bacteroides  fragilis)、 屎拟杆菌(Bacteroides  merdae)、 化脓拟杆菌(Bacteroides  pyogenes)、 多毛拟杆菌 (Bacteroidescapillosus)、 普 通拟杆菌(Bacteroideswdgatus)、 卵圆拟杆菌(Bacteroides   ovatus)、 便拟杆菌(Bacteroides  stercoris)、 多形拟杆菌(Bacteroides   thetaiotaomicro n)或单形拟杆菌(Bactero ides uniformis)。 10.权利要求8 或权利要求9所述的用途， 其特征在于： 所述拟杆菌属肠道菌选自脆弱拟 杆菌(Bactero ides fragilis)， 所述拟杆菌属肠道菌的代谢相关物质选自丁 酸‑S1P。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114028573 A 2拟杆菌属 肠道菌及其代谢相关物质在制备逆转氟尿嘧啶类药 物耐药性的药物中的用途 技术领域 [0001]本发明属于医药用途领域， 具体涉及一种包含氟尿嘧啶类药物和拟 杆菌属肠道菌 或其代谢相关物质的治疗消 化系统癌症的药物组合物及其制剂和用途。 另外， 本发明还涉 及拟杆菌属肠道菌或其代谢相关物质在制备逆转消 化系统癌症氟尿嘧啶类药物耐药性的 药物中的用途。 背景技术 [0002]现如今在一些不利因素与不良外部环境的影响下， 癌症已成为严重危害人类健康 的疾病之一， 发病率在近年来正在逐步上升， 其中消化系统癌症是常见的恶性肿瘤， 其对于 近年来逐步开展应用的免疫疗法显示预后较差。 目前， 除手术外， 化学治疗在消化系统癌症 临床综合治疗中仍然是主要手段之一。 5 ‑氟尿嘧啶(5 ‑fluorouracil,5 ‑FU)自1957年问世 以来是一种应用广泛的化疗药物， 一直以来与其衍生物一起作为消化系统肿瘤化疗的基础 用药。 5‑FU属于胸苷酸合成酶抑制剂类药物， 通过抑制胸苷酸合酶并将其代谢产物结合到 核酸分子中来实现其抗癌功能， 在胃癌、 结直肠癌以及肝癌等多种消 化系统癌症中作为一 线化疗药物被广泛应用。 无论使用何种化疗方案， 5 ‑FU都是不可或缺的基础用药， 但是 因患 者易对其产生耐药性而 使得5‑FU总体有效率较低。 [0003]肿瘤细胞一旦产生耐药性， 化疗药物对其的作用就会趋向于不敏感。 即便大部分 肿瘤细胞被化疗药物消灭， 但残留的肿瘤细胞仍然会持续生长并导致肿瘤复发。 5 ‑FU化疗 耐药包括原发性耐药和继发性耐药。 5 ‑FU原发性耐药由于胸苷酸合成酶(thymidylate   synthase)mRNA转录增加及蛋 白水平升高等引起。 5 ‑FU继发性耐药原因包括催化5 ‑FU代谢 生成活性产物的酶缺失、 催化5 ‑FU分解代谢的酶活性增加、 还原型叶酸底物的缺乏及某些 基因过表达和突变等。 研究耐药机制并且逆转耐药可以提高5 ‑FU在消化系统肿瘤中的应用 价值。 虽然对于肿瘤耐药的研究已经取得了长足进步， 但5 ‑FU的获得性耐药仍是氟尿嘧啶 类药物临床应用上亟待解决的问题。 因此， 寻找5 ‑FU自身诱导出现的化疗耐药机制及其靶 向抑制剂仍然 是消化系统癌症治疗中的重要难关， 在耐药性肿瘤的治疗中具有十分重要的 意义。 [0004]本发明人首次发现， 拟 杆菌属肠道菌及其代谢相关物质在体外和体内实验中均显 示出较强的肿瘤耐药逆转活性， 其能够与抗肿瘤药物合用治疗产生5 ‑FU耐药的肿瘤， 为寻 找新的有效的抗肿瘤药物开辟了一条新的途径。 发明内容 [0005]为了解决上述技术问题， 本发明提供了一种包含氟尿嘧啶类药物和拟 杆菌属肠道 菌或其代谢相关物质的治疗消 化系统癌症的药物组合物及其制剂和用途。 另外， 本发明还 提供了拟杆菌属肠道菌或其代谢相关物质在制备逆转消 化系统癌症氟尿嘧啶类药物耐药 性的药物中的用途。说　明　书 1/8 页 3 CN 114028573 A 3