(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111583768.2 (22)申请日 2021.12.2 2 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114225023 A (43)申请公布日 2022.03.25 (73)专利权人 宝船生物医药 科技 （上海） 有限公 司 地址 201203 上海市浦东 新区张江高科技 园区春晓路12 2弄34号5幢 (72)发明人 张瑞霞　金蕊　方莹　邵喆　 黄应峰　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 专利代理师 吕学辰　黄益澍 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01)A61K 45/06(2006.01) C07K 16/28(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 艾超仁 (54)发明名称 抗CSF-1R抗体联合 抗PD-L1抗体的应用 (57)摘要 本发明公开了一种抗CSF ‑1R抗体联合抗PD ‑ L1抗体的应用。 特别地， 抗CSF ‑1R抗体联合抗PD ‑ L1抗体在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应 用。 其中， 所述抗CSF ‑1R抗体和所述抗PD ‑L1抗体 如本发明中所定义。 本发明人意外发现， 抗CSF ‑ 1R抗体与抗PD ‑L1抗体联用治疗肿瘤(特别是结 直肠癌)效果优异(抑瘤率可达90％以上)， 且无 毒性。 权利要求书1页 说明书9页 序列表11页 附图1页 CN 114225023 B 2022.10.18 CN 114225023 B 1.抗CSF‑1R抗体联合抗PD ‑L1抗体在制备治疗和/或预防结直肠癌的药物中的应用， 其 特征在于， 所述抗CSF ‑1R抗体包含VLCSF‑1R和VHCSF‑1R； 所述VLCSF‑1R包含如SEQ  ID NO:17所示 的氨基酸序列， 且所述VHCSF‑1R包含如SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列； 所述抗PD ‑L1抗体包含VLPD‑L1和VHPD‑L1， 所述VLPD‑L1包含如SEQ  ID NO:7所示的氨基酸序 列， 且所述VHPD‑L1包含如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列； 其中， 所述 抗CSF‑1R抗体与所述 抗PD‑L1抗体的质量比为(4 ‑30):1。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述抗CSF ‑1R抗体包含序列如SEQ  ID NO:19 所示的轻链， 且 包含序列如SEQ  ID NO:20所示的重链； 和/或， 所述抗PD ‑L1抗体包含序列如SEQ  ID NO:9所示的轻链， 且包含序列如SEQ  ID NO:10所 示的重链。 3.如权利 要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述药物中， 所述抗CSF ‑1R抗体与所述抗 PD‑L1抗体的质量比为(4 ‑20):1。 4.如权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述抗CSF ‑1R抗体与所述抗PD ‑L1抗体的质 量比为(10 ‑20):1。 5.一种药物组合物， 其包含抗CSF ‑1R抗体与抗PD ‑L1抗体， 其特征在于， 所述抗CSF ‑1R 抗体和所述 抗PD‑L1抗体如权利要求1或2所述应用中所定义。 6.如权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述抗CSF ‑1R抗体与所述抗PD ‑L1抗 体的质量比为(4 ‑30):1。 7.如权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述抗CSF ‑1R抗体与所述抗PD ‑L1抗 体的质量比为(4 ‑20):1。 8.如权利要求7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述抗CSF ‑1R抗体与所述抗PD ‑L1抗 体的质量比为(10 ‑20):1。 9.一种套装药盒， 其包含药盒A和药盒B， 所述药盒A包含如权利要求1或2所述应用中所 定义的抗P D‑L1抗体、 编码其的核酸或者含所述核酸的重组表达载体或转 化体； 所述药盒B包含如权利要求1或2所述应用中所定义的抗CSF ‑1R抗体、 编码其的核酸或 者含所述核酸的重组表达载体或转 化体。 10.如权利要求9所述的套装药盒， 其特征在于， 所述药盒A或药盒B中的所述转化体为 CAR‑T细胞。 11.如权利要求9或10所述的套装药盒， 其特征在于， 所述套装药盒还包含药盒C， 所述 药盒C含有其他抗肿瘤抗体或者包含所述其他抗肿瘤抗体的药物组合物， 和/或由激素制 剂、 靶向小分子制剂、 蛋白酶体抑制剂、 成像剂、 诊断剂、 化疗剂、 溶瘤药物、 细胞毒性剂、 细 胞因子、 共刺激分子的激活剂、 抑制性分子的抑制剂以及疫苗组成的群组中的一种或多种。 12.如权利要求5 ‑8任一项所述的药物组合物或如权利要求9 ‑11任一项所述的套装药 盒在制备治疗和/或预防结直肠癌的产品中应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114225023 B 2抗CSF‑1R抗体联合 抗PD‑L1抗体的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 具体涉及一种抗CSF ‑1R抗体联合 抗PD‑L1抗体的应用。 背景技术 [0002]这里的陈述仅是提供与本发明有关的背景信息， 而不必然地构成现有技 术。 [0003]细胞毒性T细胞响应对于控制癌症的发展、 产生免疫和消除肿瘤细胞具有重要意 义。 目前， 多种用于治疗晚期癌症的探索性免疫疗法已获得快速批准， 最广泛的方法是利用 免疫检查点抑制剂(I mmune Checkpoint  Inhibitors， ICI)来提高T细胞活性。 然而， 目前接 受ICI治疗的患者中只有不到 50％的患者产生持久的T细胞响应， 迫切需要新的治疗方案 。 [0004]为克服耐药、 追求更大的临床获益， 联合疗法已然成为当下抗癌研究中最热门的 方向之一。 靶向联合、 免疫联合等创新的联合模式已成为趋势。 从20世纪40年代第一批联合 用药获批以来， 联合用药 的获批数量一直处于高速增长中。 非肿瘤领域疾病的联合治疗药 物在近20年时间里获批了100余种。 在肿瘤治疗领域， 获批的联合用药外加超说明书用药， 药物联用方案更是种类繁多。 肿瘤领域的联合用药跟新药 的研发进展息息相关。 在靶向药 出现之前， 业内热衷于第一代化疗药 的联用； 靶向药出现后， 业内开始探索靶向药的联用； 随着生物药的兴起， 免疫 治疗起步， 制药界快速进入P D‑1/PD‑L1的时代。 [0005]Clinical  Trial(美国临床试验数据库)有关肿瘤领域的临床试验信息显示， 目前 基本处于化疗药、 靶向药与P D‑1/PD‑L1抗体组合的状态， 几类药品的竞争赛道十分拥挤。 [0006]CSF‑1/CSF‑1R [0007]肿瘤微环境极其复杂， 不仅包括了肿瘤细胞本身， 还有其周围的成纤维细胞、 免疫 和炎性细胞、 胶质细胞等各种细胞， 同时也包括附近区域内的细胞间质、 微血管以及 浸润在 其中的生物分子。 肿瘤微环境主要有三大类特征： 缺氧、 慢性炎症及免疫抑制。 三者相辅相 成， 形成一个复杂的机制网络， 对肿瘤的发展产生重要作用。 [0008]肿瘤相关巨噬细胞(Tumor ‑associated  macrophages,TAM s)是肿瘤微环 境中最丰 富的非癌细胞之一， 在许多癌症中， 巨噬细胞浸润到肿瘤与肿瘤不良预后相关。 研究表明， 在肿瘤微环境中， 肿瘤相关巨噬细胞的比例超过50％与预后不良相关。 肿瘤相关巨噬细胞 通过促进细胞侵袭转移增加的途径， 包括血管生成、 基质重塑和上皮向间充质转化， 在肿瘤 进展中发挥关键作用。 [0009]集落刺激因子 ‑1受体(Colony ‑stimulating  Factor 1Receptor,CSF ‑1R)属III型 蛋白酪氨酸激酶受体家族。 集落刺激因子1(Colony ‑stimulating  Factor‑1， CSF1)可促进 TAMs的浸润和向M2型极化， 从而导致免疫微环 境中趋化因子、 细胞因子改变， 抑制免疫细胞 功能、 促进血管生 成和耐药等作用， CSF ‑1R是其主要的受体。 CSF ‑1/CSF‑1R信号转导调控单 核巨噬细胞系的存活、 增殖、 分化和迁移， CSF ‑1R及其配体的过度表达会引起该受体介导的 细胞信号异常激活。 在乳 腺癌、 前列腺癌、 卵巢癌和宫颈癌等实体瘤中发现 免疫抑制性的肿 瘤相关巨噬细胞(Tumor  Associated  Macrophages,TA M)与肿瘤不良预后有关， 在女性生殖 系统(乳腺、 卵巢、 子 宫内膜、 宫颈等)肿瘤以及人霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞上也 发现了CSF ‑说　明　书 1/9 页 3 CN 114225023 B 3