(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111434052.6 (22)申请日 2021.11.29 (71)申请人 中国人民解 放军海军军医大学第一 附属医院 地址 200433 上海市杨 浦区长海路168号 (72)发明人 王国坤　原野　孙杨永　阎岩　 韩林　徐志云　 (74)专利代理 机构 上海申浩 律师事务所 31280 代理人 赵青 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/713(2006.01) A61K 31/7105(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (54)发明名称 抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸 主动脉瘤的药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及生物 技术领域， 具体是抑制端粒 酶 逆 转 录 酶 (t e l o m e ra s e  r e v e r s e   transcrip tase， TERT)表 达的试剂在制备预防或 治疗胸主动脉瘤的药物中的应用。 本发明首次揭 示了主动脉中膜组织中TERT的表达水平与胸主 动脉瘤的发病进程密切相关， 并证实了抑制TERT 可缓解血管平滑肌细胞(vascular  smooth  muscle cells， VSMCs)由收缩表型向合成表型转 化的进程， 从而为胸主动脉瘤的防治提供了新的 靶点和药物。 权利要求书1页 说明书6页 序列表1页 附图3页 CN 114191554 A 2022.03.18 CN 114191554 A 1.抑制TERT表达的试剂在制备 预防或治疗胸主动脉瘤的药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用， 其特征在于， 所述的抑制TERT表达的试剂是指任何可降低TERT的活性、 降低TERT的 稳定性、 抑制TERT的表达、 减少TERT的有效作用时间、 或抑制TERT的转录和 加工的物质。 3.根据权利要求1所述的抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用， 其特 征在于， 所述的抑制TERT表达的试剂包括但不限于： 特异性结合TERT的蛋白； 特异性干扰TERT基因表达、 加工的小干扰分子： siRNA分子、 miRNA分子、 反义核苷酸； 以 及包含所述的小干扰分子的重组载体或重组菌； TERT拮抗剂、 下调剂、 阻滞剂、 阻断剂。 4.根据权利要求3所述的抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用， 其特征在于， 所述的抑制TERT表达的试剂为TERT的siRNA， 其核苷酸序列如SEQ  ID  NO.1所示。 5.根据权利要求1所述的抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用， 其特 征在于， 所述的抑制TERT表达的试剂特异性用于胸主动脉 血管平滑肌细胞。 6.根据权利要求1所述的抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用， 其特征在于， 所述的抑制TERT表达的试剂抑制PDGF ‑BB诱导的胸主动脉血管平滑肌 细胞的增殖和迁移。 7.根据权利要求1所述的抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用， 其特征在于， 所述的抑制TERT表达的试剂调控胸主动脉血管平滑肌细胞的表型转 化。 8.根据权利要求7所述的抑制TERT表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用， 其特征在于， 所述的调控胸主动脉血管平滑肌细胞的表型转化是指： 抑制TERT表达 的试剂缓解收缩 型VSMCs向合成型转化的进程， 表现为收缩 型标志物S M22α 的升高以及合 成 型标志物OPN的降低。 9.抑制TERT表达的试剂在制备抑制PDGF ‑BB诱导的胸主动脉血管平滑肌细胞增殖、 迁 移和调控胸主动脉 血管平滑肌细胞表型转 化的药物中的应用。 10.一种预防或治疗胸主动脉瘤的药物或试剂， 其包含： 治疗有 效量的抑制TERT表达的 试剂， 以及药 学上或免疫学 上可接受的载体或辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114191554 A 2抑制TERT表达的试剂在制备 预防或治疗胸主动脉瘤的药物中 的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物技术领域， 具体地说， 是抑制端粒酶逆转录酶(telomerase   reverse transcriptase， TERT)表达的试剂在制备预防或治疗胸主动脉瘤的药物中的应 用。 背景技术 [0002]主动脉瘤是一种在内外因素作用下主动脉壁结构 改变导致主动脉管腔进行性扩 张， 超过正常直径50％的一种 疾病。 胸主动脉瘤(Thoracic  aortic aneurysm,TAA)则是发 生在主动脉窦、 升主动脉、 主动脉弓或降主动脉 的动脉瘤。 相较于其他常见的心血管疾病， 虽然其发病率较低， 但由于起病隐匿， 早期多无症状， 随着疾病的进展， 可发生胸主动脉夹 层或动脉瘤破裂而危及生命。 目前尚无TAA的早期诊断方法和有效的防治药物。 因此， 阐明 TAA的发病机制对其诊断标志 物和药物靶点的研究都具有重要的理论 价值和临床意 义。 [0003]胸主动脉壁由主动脉内膜层、 中膜层和外膜层组成， 中膜层是维持主动脉壁张力 和强度主要成分。 血管平滑肌细胞(Vascu lar smooth muscle cells， VSMCs)作为主动脉中 膜层的主要细胞成分， 在维持管壁结构 完整性和功能方面 发挥关键作用。 其表型转化， 凋亡 坏死等生物学功能的改变则 在胸主动脉瘤的发病中扮演 重要角色。 血管VS MC有收缩型和合 成型两种表型； 稳态下大多数以收缩表型为主， 细胞形态呈长梭形， 具有较强的收缩能力， 增殖迁移能力弱， α ‑平滑肌肌动蛋白(α ‑smooth muscle actin， α ‑SMA)和SM22(smooth   muscle 22alpha， SM22)等收缩相关蛋 白表达丰富。 而合成表型则在血管发育， 疾病过程中 发挥重要作用， 细胞呈现多角形， 骨桥蛋 白(osteopontin， OPN)等分泌相关蛋 白表达上调， 同时分泌能力增强， 细胞活性氧类(Reactive  oxygen species， ROS)， 基质金属蛋白酶类 (matrix metallop roteinase， MMPs)等 分子表达分泌增加， 使得细胞外弹力纤维逐渐降解， 进而使得主动脉壁的张力减弱， 扩张进 展， 最终发生主动脉瘤。 [0004]端粒酶是一种核糖核蛋白酶， 其功能是延长端粒， 保持有丝分裂过程中端粒的稳 定， 在维持基因组完整、 细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面 发挥重要作用。 端 粒 酶逆转录酶(telomerase  reverse transcriptase， TERT)作为端粒酶的催化核心， 是端粒 酶的重要组成成分。 一直以来， 维持有丝 分裂后端粒的长度被认 为是TERT最重要的功能。 然 而越来越多的证据表明TERT可以调节多种细胞功能， 并在肿瘤， 衰老等病理生理过程中发 挥重要作用。 TERT在心血管系统中同样有着不可替代的功能， TERT可以通过促进心肌细胞 和VSMC的增殖在血管和心脏的发育等生理过程中发挥重要作用； 同时， TERT也被证明在冠 状动脉粥样 硬化和心肌梗死等心血管疾病过程中表达明显上调。 TERT在心血管领域的作用 和巨大潜力不容小觑， 其在大血管中的功能研究有助于我们 更好的理解其发病机理， 进一 步找到大血管疾病相关的药物靶点， 填补这一药物治疗的空 白区， 从而为这类疾病的预防 或治疗提供 行之有效的途径。说　明　书 1/6 页 3 CN 114191554 A 3