(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111514832.1 (22)申请日 2021.12.13 (71)申请人 江苏海洋大学 地址 222000 江苏省连云港市高新区苍梧 路59号 (72)发明人 陈寅　段晨昕　庄涛　 (74)专利代理 机构 北京和联顺知识产权代理有 限公司 1 1621 代理人 谢秀娟 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) C07C 37/84(2006.01) C07C 39/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 帕博西尼药物共晶及其制备方法 (57)摘要 本发明属于药物共晶技术领域， 具体涉及一 种帕博西尼药物共晶及其制备方法， 所述的帕博 西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分， 以间苯二酚或3,5 ‑二羟基甲苯为前驱体， 通过分 子间氢键 形成的帕博西尼 ‑间苯二酚共晶或帕博 西尼‑3,5‑二羟基甲苯共晶； 所述共晶是采用溶 液法制备得到。 本发明所述的帕博西尼药物共 晶， 在继承帕博西尼药理活性的同时， 改变了其 物理化学性质， 其溶解度和溶出速率与帕博西尼 相比均有显著变化， 有利于开发成药物制剂， 可 促使帕博西尼在医药 领域的广泛应用。 权利要求书1页 说明书5页 附图8页 CN 114149426 A 2022.03.08 CN 114149426 A 1.一种帕博西尼药物共晶， 其特征在于： 该帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性 药物成分， 以间苯二 酚为前驱体， 通过分子间氢键形成的帕博西尼 ‑间苯二酚共晶。 2.根据权利要求1所述的帕博西尼药物共晶， 其特征在于： 所述帕博西尼 ‑间苯二酚共 晶的X射线 衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值： 5.421 °、 15.194°、 17.842°、 18.381°、 24.532°和26.657°， 2 θ 值精确度为 ±0.2°。 3.一种帕博西尼药物共晶， 其特征在于： 该帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性 药物成分， 以3,5 ‑二羟基甲苯为前驱体， 通过分子间氢键形成的帕博西尼 ‑3,5‑二羟基甲苯 共晶。 4.根据权利要求3所述的帕博西尼药物共晶， 其特征在于： 所述帕博西尼 ‑3,5‑二羟基 甲苯共晶的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值： 6.282 °、 6.805°、 11.002 °、 12.479°、 17.106°和23.826 °， 2 θ 值精确度为 ±0.2°。 5.一种帕博西尼药物共晶的制备方法， 其特征在于， 该制备方法采用溶液法， 具体包括 如下步骤： 1)将帕博西尼加入二氯甲烷溶剂中， 混合得到体系A； 2)将前驱体加入酮类溶剂、 醇类溶剂、 烷基腈类溶剂或环醚类溶剂中， 混合得到体系B； 3)将体系A和体系B混合， 得到体系C， 在10～ 28℃下静置； 4)过滤， 洗涤， 收集滤饼进行真空干燥， 即得帕博西尼药物共晶。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于： 体系C中， 帕博西尼、 前驱体的总质量 与溶剂的总体积比为 4‑6mg/ml。 7.根据权利要求5或6所述的制备方法， 其特征在于： 前驱体为间苯二酚， 帕博西尼与间 苯二酚的质量比为1:0.8～1.5 。 8.根据权利 要求5或6所述的制备方法， 其特征在于： 前驱体为3,5 ‑二羟基甲苯， 帕博西 尼与间苯二 酚的质量比为1:0.8～1.5 。 9.根据权利要求1 ‑4所述的帕博西尼药物共晶在治疗 疾病方面的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于： 疾病包括乳腺癌、 卵巢癌、 胸腺癌、 胰腺 癌、 非小细胞肺癌、 结肠癌、 肠癌、 结肠肿瘤、 鳞状细胞癌、 直肠癌、 前列腺癌、 鼻咽癌、 淋巴 瘤、 多发性骨髓瘤、 实体瘤、 黑色素瘤、 脂肪肉瘤、 尤因肉瘤、 脑 膜瘤和白血病。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114149426 A 2帕博西尼药物共 晶及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于药物共晶技 术领域， 具体涉及一种帕博西尼药物共晶及其制备 方法。 背景技术 [0002]常温下， 活性药物成分以多种固体形态存在， 如多晶型、 溶剂化物、 水合物、 共晶、 无定形以及盐等。 一个药物的疗效很大程度上取决于药物自身的理化性质及选择 的剂型， 而药物不同的固体形态对药物的溶解度、 稳定性、 溶 出速率和生物利用度等均有影响。 [0003]超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和 功能的分子聚集体的科学， 其核心内容是通过分子间弱相互作用进行分子识别和超分子自 组装， 它是 “超越分子范畴的化学 ”， 这种分子聚集体简称超分子。 随着超分子化学研究工作 的深入以及对超分子概念的进一步理解， 超分子化学在药学领域的延伸成为必然。 超分子 药物可定义为两个或两个以上分子通过非共价键形成的药物。 随着超分子化学 的发展， 探 讨超分子体系作为药物在医药 领域的应用引起人们极大兴趣。 [0004]药物共晶本质上是一种超分子自组装系统， 是热力学动力学分子识别的平衡结 果， 在分子自组装过程中， 分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成， 从而影 响晶体的构成。 在 共晶体系内， 不同分子间的相互作用主要有 氢键， π‑π堆积作用， 范德华力 和卤键。 药物共晶的特点在于， 保留药物本身药 理活性的同时， 达到了修饰药物物理化学性 质的目的， 这为药物共晶在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。 在不改变药 物结构及本身 药理活性的情况下， 形成的新晶体可以提高药物的稳定性、 改变其熔点、 提高 其溶解性， 降低其引湿性， 减缓其释放和溶出度， 改善其机械性质、 提高其生物利用度， 因 此， 获得更多 具有新颖、 实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义， 特别是一些水不溶 性药物。 近几年 来， 药物共晶 的研究越来越受到人们的关注。 [0005]帕博西尼(Palbociclib)， 以Ibr ance等品牌出售， 是用于治疗HR阳性和HER2阴性 乳腺癌的药物。 帕博西尼是第一个被批准用于癌症治疗的CDK4/6抑制剂， 它通过抑制CDK4/ 6阻止Rb磷酸化， 诱导肿瘤细胞G1期阻滞， 从而阻止肿瘤细胞增殖。 该药物可作为雌激素受 体阳性(ER+)晚期乳腺癌患者的治疗药物(与来曲唑联合使用)癌症。 帕博西尼的化学名称 为6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]氨基] ‑8H‑吡啶并[2， 3 ‑D] 嘧啶‑7‑酮， 其结构如式(I)所示: [0006] [0007]帕博西尼虽然为临床常用药物， 但会引起较高的骨髓毒性、 中性粒细胞减少、 感 染、 疲劳、 恶心、 口腔 炎等。 同时， 由于帕博西尼为二碱价化合物且具有两个碱性基团， pKa约 为7.3(仲哌嗪氮)和4.1(吡啶氮)， 帕博西尼的溶解性是pH依赖性的。 帕博西尼在低pH(2.1 ‑说　明　书 1/5 页 3 CN 114149426 A 3