(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111436260.X (22)申请日 2021.11.29 (71)申请人 中南大学 地址 410083 湖南省长 沙市岳麓区麓山 南 路932号 (72)发明人 孙曙明　贺小丽　杨超颖　刘静　 史国靓　 (74)专利代理 机构 长沙睿翔专利代理事务所 (普通合伙) 43237 代理人 周松华　孙建霞 (51)Int.Cl. A61K 31/365(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增生异常综 合征药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了布雷菲德菌素A在制备治疗骨 髓增生异常综合征药物中的应用， 本发明发现布 雷菲德菌素A通过诱导MDS功能性自噬从而达到 治疗的效果。 本发明采用布雷菲德菌素A显著抑 制细胞增殖作用， WB显示布雷菲德菌素A通过剂 量依赖性的诱导自噬相关蛋白的表达， 且能极显 著诱导细胞凋亡。 本发明提供了另外一种治疗 MDS的药物， 适用于现有的临床药物结合支持MDS 患者的治疗以及通过功能性的自噬来防止MDS 进 展为AML。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 114028385 A 2022.02.11 CN 114028385 A 1.布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增生异常综合征 药物中的应用。 2.布雷菲德菌素A在制备预防骨髓增生异常综合征进展为急性髓细胞性白血病的药物 中的应用。 3.一种治疗骨髓增生异常综合征的药物， 其特 征在于， 其有效成分为布雷菲德菌素A。 4.根据权利要求3所述的一种 治疗骨髓增生异常综合征的药物， 其特征在于， 布雷菲德 菌素A的浓度为5 0～200nmol/L。 5.一种预防骨髓增生异常综合征进展为急性髓细胞性白血病的药物， 其特征在于， 其 有效成分为布雷菲德菌素A。 6.根据权利要求5所述的一种预防骨髓增生异常综合征进展为急性髓细胞性白血病的 药物， 其特 征在于， 布雷菲德菌素A的浓度为5 0～200nmol/L。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114028385 A 2布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明涉及布雷菲德菌素A的新用途， 具体涉及布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增 生异常综合征 药物中的应用。 属于医药技 术领域。 背景技术 [0002]骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异种的克隆性骨髓疾病， 其特征是血细胞减少， 骨髓发育异常， 造血功能低下和有转化为急性髓细胞性白血病(AML)的高风险。 MDS通常在 年龄较大的患者(中位年龄未70岁)中被诊断出， 据估计， 在美国每年诊断出≥45,000新病 例， 使其成为最常见的成年骨髓之一恶性肿瘤。 MDS患者通常预后较差， 中位总生存期仅为5 年。 这种不良预后不仅是由于发展为继发性AML， 还表明没有进展的MDS与死亡相关。 实际 上， 根据修订的 《国际预后评分系统》 (IPSSR)的定义， 高危和 超高危MDS的总体生存期分别 为1.6和0.8年。 骨髓增生异常综合征(MDS)的异质性要求多种复杂且个性化的治疗方法。 其 中， 同种异体造血干细胞移植仍然是唯一潜在的治疗选择， 但是只有少数健康患者可以使 用， 因此需要联合 化疗和药物治疗。 [0003]自噬是一种保守的细胞途径， 负责从细胞质中隔离用过的细胞器和蛋白质聚集 体， 并将它们输送到溶酶体中进 行降解。 自噬在适应饥饿、 细胞存活、 免疫、 发育和癌症方面 起着重要作用。 自噬这个词是Christian de Duve在1963年创 造的。 自噬的主要作用被认为 是吞噬人类红细胞中的线粒体， 现在流行为线粒体 自噬。 这种线粒体 自噬后来被证明对红 细胞发育至关重要。 自噬或自消化是由溶酶体介导的， 其中受损的细胞器如线粒体、 内质 网、 核糖体、 过氧化物酶体和错误折叠的蛋白质等在特定的双膜结合囊泡中恢复后被破坏。 自噬在基础水平是维持体内平衡所必需的， 但在某些细胞应激条件下会增加， 如营养缺乏、 缺氧、 DNA损伤、 饥饿 等， 以满足当前的紧急状态。 [0004]小鼠的最新证据表明， 造血干细胞(HSC)的自噬缺陷可能与白血病有关。 事实上， HSC中缺乏At g7的小鼠会出现类似于人类骨髓增生异常综合征(MDS)进展为急性髓系白血 病(AML)的非典型骨髓增生。 在低风险MDS患者中观察到的高水平的载有线 粒体的自噬体可 能表明， 高水平的功能性线 粒体自噬保护这些患者免受铁损伤线 粒体导致的ROS积聚， 直到 细胞因其 他原因发生凋亡， 因此使MD S转换的风险较低。 [0005]布雷菲德菌素A(Brefeldin  A， BFA)， 化 学式C16H24O4， 其相对分子质量为280.36， 其 CAS号为20350 ‑15‑6， 1,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a ‑Decahydro ‑1,13‑dihydroxy ‑6‑ methyl‑4H‑cyclopent[f]oxacyclotridecin ‑4‑one， 化学结构式如图1所示。 B FA是一种真 菌代谢物， 经证实能可逆地干扰从内质网到高尔基体的顺行转运过程。 它最初作为一种抗 生素被分离， 并且具有广泛的抗生素 活性， 主要用作研究蛋白转运的一种生物学研究工具。 据报道， BFA在多种癌症中表现出强大的抗癌活性， 包括黑色素瘤、 前列腺癌和乳腺癌。 然 而， 抑制BFA抗癌作用的详细机制仍有待进一步确定。 研究表明BFA是一种自噬诱导剂， 通过 触发Bip/Akt调节的自噬抑制结直肠癌生长。 BFA会引起内质网应激介导的结合免疫球蛋白说　明　书 1/4 页 3 CN 114028385 A 3