(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111544398.1 (22)申请日 2021.12.16 (71)申请人 中国人民解 放军海军军医大学 地址 200433 上海市杨 浦区翔殷路80 0号 (72)发明人 庄春林　韩婷　邵洪明　缪震元　 王培　 (74)专利代理 机构 上海申浩 律师事务所 31280 代理人 冀海英 (51)Int.Cl. A61K 31/365(2006.01) A61P 43/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 1/18(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/20(2006.01) (54)发明名称 小白菊内酯在制备治疗程序性细胞坏死相 关疾病的药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种小白菊内酯及其药用盐 在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中 的应用。 本发明经过深入的研究， 首次揭示天然 产物小白菊内酯具有抗程序性细胞坏死活性， 其 通过抑制 RIPK3激酶活性， 有效地抑制程序性细 胞坏死； 其还可用于制备RIPK3激酶紊乱、 过度激 活或过度相互作用相关疾病的防治药物。 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 CN 114209690 A 2022.03.22 CN 114209690 A 1.一种小白菊 内酯及其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述小白菊内酯的结构如下 所示： 2.根据权利要求1所述的小白菊 内酯及其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病 的药物中的应用， 其特征在于， 所述小白菊内酯的作用靶点为RIPK3， 通过抑制RIPK3激酶活 性， 从而抑制程序性抑制细胞坏死。 3.根据权利要求1所述的小白菊 内酯及其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病 的药物中的应用， 其特征在于， 所述程序性细胞坏死相关疾病是由RIPK3激酶紊乱、 过度激 活或过度相互作用导致的相关疾病； 或是由RIPK3激酶介导或由程序性细胞坏死引发的相 关疾病。 4.根据权利要求1所述的小白菊 内酯及其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病 的药物中的应用， 其特征在于， 所述程序性细胞坏死相关疾病选自炎症性疾病、 感染性疾 病、 缺血性疾病 、 退行性相关疾病 、 组织损伤、 恶性肿瘤。 5.根据权利要求4所述的小白菊 内酯及其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病 的药物中的应用， 其特征在于， 所述程序性细胞坏死相关疾病选自全身免疫综合征、 组织损 伤、 急性胰腺炎、 炎症性肠病、 沙门氏菌感染、 李 斯特菌感染、 牛痘病毒感染、 缺血性心肌病、 缺血性脑卒中、 阿尔茨海默病 、 动脉粥样硬化、 结肠癌、 白血病。 6.根据权利要求4或5所述的小白菊内酯及其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关 疾病的药物中的应用， 其特 征在于， 所述组织损伤包括 肝损伤或肝细胞坏死。 7.一种小白菊内酯及其药用盐在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。 8.一种小白菊内酯及其药用盐在制备治疗 全身免疫综合征的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114209690 A 2小白菊内酯在制备治疗程序性 细胞坏死相关疾病的药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体地说， 涉及一种小白菊内酯(Parthenolide， PTL) 在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用。 背景技术 [0002]程序性细胞坏死是一种由死亡受体介导 的、 Caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞 死亡方式。 当细胞凋亡被阻断时， TNF ‑α和TNF‑α家族的受体成员， Toll样受体3和4以及α 干 扰素的受体在被相应的配 体激活后能诱发细胞发生 程序性坏死。 [0003]研究表明， 蛋白激酶RIPK1和RIPK3形成复合体并激活MLKL蛋白， MLKL多 聚化后直 接定位于细胞膜上并导致细胞膜破裂是诱发程序性细胞坏死的关键机制。 由于细胞内容物 的释放， 程序性细胞坏死会引起体内大量炎症细胞浸润从而诱发严重的炎症反应。 目前 的 研究表明， 程序性细胞坏死作为新的一类细胞程序性死亡方式， 在缺血性损伤、 神经退行性 疾病、 恶性肿瘤、 病毒感染和免疫性疾病等多种疾病的病理生理过程中起重要作用。 [0004]RIPK3激酶的紊乱、 过度激活或过度相互作用与 多种疾病存在密切的相关性， 例如 文献Necroptosis  is active in children  with inflammatory  bowel disease and  contributes  to heighten  intestinal  inflammation.A m J Gastroenterol.2014  Feb； 109(2):279 ‑87报导了RIPK1/RIPK3激酶介导的坏死与炎症性肠病相关。 也有不少文献报导 了程序性细胞坏死与疾病的相关性， 例如， 文献Necroptosis  Is an Important  Severity   Determinant  and Potential  Therapeutic  Target in Experimental  Severe  Pancreatiti s.Cell Mol Gastroenterol  Hepatol.2016  Jul； 2(4):519 ‑535报导了坏死与 急性胰腺炎相关； 文献Type  I interferon  induces necroptosis  in macrophages   during infection  with Salmonella  enterica  serovar  Typhimurium.Nat   Immunol.2012 Oct； 13(10):9 54‑62报道了坏死与沙门氏菌感染相关； 文献Liver ‑resident   macrophage  necroptosis orchestrates  type lmicrobicidal  inflammation  and type‑ 2‑mediated  tissue repair during bacterial  infection.Immunity.2015  Jan 20； 42 (1):145 ‑58报道了坏死与李斯特菌感染相关； 文献Vaccinia  virus induces rapid  necrosis  in keratinocytes  by a STAT3‑dependent  mechanism.PLoS  One.2014  Nov  24； 9(11):e113690报道了坏死与与牛痘病毒感染相关； 文献CaMKII  is a RIP3substrate   mediating  ischemia ‑and oxidative  stress‑induced myocardial  necroptosis.Nat   Med.2016  Feb； 22(2):175 ‑82报道了坏死与缺血性心肌病相关； 文献Chemical  inhibitor   of nonapoptotic  cell death with therapeutic  potential  for ischemic  brain  injury.Nat  Chem Biol.2005  Jul； 1(2):112‑9报道了坏死与缺血性脑卒中相关； 文献 Necroptosis  activation  in Alzheimer's  disease.Nat  Neurosci.2017Sep； 20(9): 1236‑1246报导了坏死与 阿尔茨海默病相关； 文献Targeting  macrophage  necroptosis   for therapeutic  and diagnostic  interventions  in atherosclerosis.Sci  Adv.2016  说　明　书 1/8 页 3 CN 114209690 A 3