(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111485915.2 (22)申请日 2021.12.07 (71)申请人 山东第一医科 大学 （山东省医学 科 学院） 地址 250117 山东省济南市槐荫区青岛路 6699号 (72)发明人 赵雪梅　王琢　王桂玲　张雪莲　 王家玲　付琳琳　狄伟华　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 代理人 霍苗 (51)Int.Cl. C07C 235/84(2006.01) C07D 295/205(2006.01) C07C 231/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 大黄酰胺衍生物及其制备方法和应用、 RECQL4特异性表达的肝癌抑制剂 (57)摘要 本发明属于有机合 成药物技术领域， 具体涉 及大黄酰胺衍生物及其制备方法和应用、 治疗 RECQL4特异性表达的肝癌药物 。 本发明提供的大 黄酰胺衍生物， 具有式I～IV所示结构式。 本发明 提供的大黄酰胺衍生物对RECQL4高表达的肝癌 细胞SNU‑398的增殖具有较强的抑制作用。 本发 明为开发新的抗RECQL4高表达肝癌药物， 以及临 床个性化治疗RECQL4高表达的肝癌提供了科学 实验数据。 权利要求书2页 说明书17页 CN 113999136 A 2022.02.01 CN 113999136 A 1.一种大黄酰胺衍 生物， 具有式I～IV所示结构中的任意 一种： 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7独立地为甲基或乙基； R6为C1～4直链烷基。 2.根据权利要求1所述大黄酰胺衍生物， 其特征在于， 具有式I ‑1、 式I‑2、 式II‑1、 式II‑ 2、 式III‑1、 式III‑2或式IV‑1所示结构： 3.权利要求1或2所述大黄酰胺衍 生物的制备 方法， 包括以下步骤： 将大黄酸、 反应物1～反应物3中的任一种、 偶联剂、 酰化催化剂、 有机碱和有机溶剂混 合进行酰胺化反应， 得到所述式I～式IV所示结构的大黄酰胺衍 生物； 将大黄酸、 反应物4、 偶联剂、 酰化催化剂和有机溶剂混合进行所述酰胺化反应， 得到 式权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113999136 A 2V或式VI所示结构的大黄酰胺衍 生物； 所述反应物1为 的盐酸盐； 所述反应物2为 的盐酸盐； 所述反应物 3为 所述反应物4 为 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7独立地为甲基或乙基； R6为C1～4直链烷基。 4.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述大黄酸和所述反应物1～反应物4中 的任一种的摩尔比 比为1:(1.0～1.5)。 5.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述大黄酸和所述偶联剂的摩尔比为1: (1.8～2.5)。 6.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述大黄酸和所述酰化催化剂的摩尔比 为1:(1.8～ 2.3)。 7.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述大黄酸和所述有机碱的摩尔比为1: (2.5～4.5)。 8.根据权利要求3～7任意一项所述制备方法， 其特征在于， 所述酰胺化反应的温度为 室温， 所述 酰胺化反应的时间为1.8～7h 。 9.权利要求1或2所述大黄酰胺衍生物或权利要求3～8任一项所述制备方法制备得到 的大黄酰胺衍 生物在制备治疗由RE CQL4过表达引起的肝癌药物中的应用。 10.一种抑制RECQL4过表达的抑制剂， 包括大黄酰胺衍生物， 所述大黄酰胺衍生物包括 权利要求1和2所述大黄酰胺衍生物或权利要求3～8任一项所述制备方法制备得到的大黄 酰胺衍生物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113999136 A 3