(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111459591.5 (22)申请日 2021.12.02 (66)本国优先权数据 202011410505.7 2020.12.0 3 CN (71)申请人 北京鞍石生物科技有限责任公司 地址 100102 北京市朝阳区利泽中二路2号 A座六层6 01 (72)发明人 张培龙　李功　兰文丽　薛宝玉　 (74)专利代理 机构 北京瑞恒信达知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11382 代理人 侯淑红 (51)Int.Cl. C07D 498/22(2006.01) C07D 513/22(2006.01) C07D 498/18(2006.01)A61K 31/439(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/504(2006.01) A61K 31/529(2006.01) A61K 31/4995(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 大环化合物及其制备方法和应用 (57)摘要 本申请涉及大环化合物及其制备方法和应 用， 所述大环化 合物具有下式I所示的结构： 其中， A、 B、 D、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 Z、 X、 m、 n、 p如说明书所定义。 本申请 的大环化合物既能克服EGF R C797S突变， 又能克 服EGFR T790M突变， 而 且选择性较高。 权利要求书28页 说明书105页 CN 114057771 A 2022.02.18 CN 114057771 A 1.一种式I所示的大环化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 消旋体、 互变异构 体、 同位素 标记物、 氮氧化物、 前 药分子、 水合物或溶剂化物： 其中， 在式I中， 环A和环B各自独立地为6 ‑10元单环芳环或二环芳环、 包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂 原子的5‑10元单环杂 芳环或二环杂芳环、 或包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂原子的5 ‑10元 单环杂环或二环杂环， 所述的6 ‑10元单环 芳环或二环 芳环、 包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂 原子的5‑10元单环杂 芳环或二环杂芳环、 或包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂原子的5 ‑10元 单环杂环或二环杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代： C1‑6烷基、 C2‑6 烯基、 C2‑6炔基、 卤代C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 C3‑6环烷基、 卤代C3‑6环烷基、 C3‑6 环烷氧基、 卤代C3‑6环烷氧基、 C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、 羟基 ‑C1‑6烷基、 氨基‑C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑ 氨基‑C1‑6烷基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6烷基、 氧代、 卤素、 羟基、 氰基、 氰基 ‑C1‑6烷基、 氨基、 C1‑6烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基、 C3‑6环烷基‑氨基、 C1‑6烷基‑羰基、 C3‑6环烷基‑羰基、 C1‑6 烷基‑氨基‑酰基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑酰基、 C3‑6环烷基‑氨基‑酰基、 C1‑6烷基‑酰基‑氨基、 被 一个或多个Rm取代或未被取代的包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂原子的5 ‑10元杂芳基、 被 一个或多个Rm取代或未被取代的6 ‑10元芳基、 被 一个或多个Rm取代或未被取代的包含1 ‑2个 独立地选自N， O和S杂原子的4 ‑7元杂环基、 被一个或多个Rm取代或未被取代的包含 1‑2个独 立地选自N， O和S杂原子的4 ‑7元杂环基 ‑C1‑6烷基、‑S(＝O)2Ra、‑S(＝O)2NRaRb、‑P(＝O) RaRb、‑P(＝O)RaNRbRc、‑P(＝S)RaRb、‑P(＝S)RaNRbRc、 RbS(＝O)2N(Ra)‑， 其中所述C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 卤代C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 C3‑6环烷基、 卤代C3‑6环烷基、 C3‑6环烷氧 基、 卤代C3‑6环烷氧基、 C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、 羟基 ‑C1‑6烷基、 氨基 ‑C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑氨基‑ C1‑6烷基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6烷基、 氰基 ‑C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基、 C3‑6环烷基‑氨基、 C1‑6烷基‑羰基、 C3‑6环烷基‑羰基、 C1‑6烷基‑氨基‑酰基、 二(C1‑6烷基)‑氨 基‑酰基、 C3‑6环烷基‑氨基‑酰基、 C1‑6烷基‑酰基‑氨基、 被一个或多个Rm取代或未被取代的 包含1‑2个独立地选自N， O和S杂原子的4 ‑7元杂环基、 被一个或多个Rm取代或未被取代的包 含1‑2个独立地选自N， O和S杂 原子的4‑7元杂环基‑C1‑6烷基、‑S(＝O)2Ra、‑S(＝O)2NRaRb、‑P (＝O)RaRb、‑P(＝O)RaNRbRc、‑P(＝S)RaRb、‑P(＝S)RaNRbRc、 RbS(＝O)2N(Ra)‑可选择地和它们 所连接的碳原 子一起形成环， 所述的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 卤代C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 C3‑6环烷基、 卤代C3‑6环烷基、 C3‑6环烷氧基、 卤代C3‑6环烷氧基、 C1‑6烷氧基‑ C1‑6烷基、 羟基 ‑C1‑6烷基、 氨基‑C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑氨基‑C1‑6烷基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6烷 基、 氰基‑C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基、 C3‑6环烷基‑氨基、 C1‑6烷基‑羰基、 C3‑6 环烷基‑羰基、 C1‑6烷基‑氨基‑酰基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑酰基、 C3‑6环烷基‑氨基‑酰基、 C1‑6烷 基‑酰基‑氨基、 被一个或多个Rm取代或未被取代的包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂原子的权　利　要　求　书 1/28 页 2 CN 114057771 A 25‑10元杂芳基、 被 一个或多个Rm取代或未被取代的6 ‑10元芳基、 被 一个或多个Rm取代或未被 取代的包含 1‑2个独立地选自N， O和S杂原子的4 ‑7元杂环基、 被一个或多个Rm取代或未被取 代的包含1 ‑2个独立地选自N， O和S杂原子的4 ‑7元杂环基 ‑C1‑6烷基‑可以任选地被一个或多 个独立地选自以下的取代基所取代： 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷氧 基‑C1‑6烷基、 C3‑6环烷基、 C1‑6烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基、 4‑7元杂环基和4 ‑7元杂环基 ‑ C1‑6烷基； 环D为6‑10元单环芳环 或二环芳环、 包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂原子的5 ‑10元单环 杂芳环或二环杂芳环、 包含1 ‑4个独立地选自N， O和S杂原子的5 ‑10元单环杂环或二环杂环、 或C5‑7环烷； R1、 R2、 R4和R5其中1个为弹头基团， 当R1为弹头基团时， R2、 R4和R5各自独立地为R6； 当R2为 弹头基团时， R1、 R4和R5各自独立地为R6； 当R4为弹头基团时， R1、 R2和R5各自独立地为R6； 或当 R5为弹头基团时， R1、 R2和R4各自独立 地为R6； R3和R6各自独立地为包含1 ‑3个独立地选自N， O或S杂原子的3 ‑11元单环或桥环或螺环 杂环基‑C0‑3烷基、 氨基、 C1‑6烷基‑氨基、 C3‑6环烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基、 C1‑6烷氧基‑ C1‑6烷基‑氨基、 4‑6元杂环基 ‑C1‑6烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6烷基‑氨基、 二(C1‑6烷 基)‑氨基‑C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基‑氨基、 氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基、 羟 基‑C1‑6烷基、 羟基 ‑C1‑6烷氧基、 C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、 氰基 ‑C1‑6烷基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6 烷基、 C3‑6环烷基‑氨基‑C1‑6烷基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、 二(C1‑6烷基)‑氨 基‑C1‑6烷基‑氨基‑C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6烷氧基、 C1‑6烷基‑羰基、 C3‑6 环烷基‑羰基、 C1‑6烷氧基‑羰基、 包含1 ‑3个独立地选自N， O或S的杂原子的3 ‑7元杂环基 ‑羰 基、 C1‑6烷基‑羰基‑C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑氨基酰基 ‑C1‑6烷基、 包含1 ‑3个独立地选自N， O或S的 杂原子的3 ‑7元杂环基 ‑羰基‑C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑OC(O)‑C1‑6烷基、 或包含1 ‑3个独立地选自 N， O或S杂原子的3 ‑11元单环或桥环或螺环杂环基， 所述包含1 ‑3个独立地选自N， O或S杂原 子的3‑11元单环或桥环或螺环杂环基 ‑C0‑3烷基、 C1‑6烷基‑氨基、 C3‑6环烷基‑氨基、 二(C1‑6烷 基)‑氨基、 C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基‑氨基、 4‑6元杂环基‑C1‑6烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6 烷基‑氨基、 二(C1‑6烷基)‑氨基‑C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基‑氨基、 C1‑6烷基、 卤代C1