(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111489009.X (22)申请日 2021.12.07 (71)申请人 深圳先进技 术研究院 地址 518055 广东省深圳市南 山区西丽大 学城学院大道10 68号 (72)发明人 蔡林涛　黄国俊　潘宏　郑明彬　 唐晓帆　廖健洪　王盟盟　张保珍　 (74)专利代理 机构 深圳智趣知识产权代理事务 所(普通合伙) 44486 代理人 李兴生 (51)Int.Cl. A61K 47/42(2017.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/405(2006.01) A61P 35/00(2006.01)B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物 及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于代谢检查点的人血 清白蛋白纳米药物(IDNPs)及其制备方法和应 用。 通过化学键酰胺化反应偶联吲哚胺 ‑2， 3‑双 加氧酶抑制剂(IDOi)和代谢重编程剂DON得到的 前药分子IDOi ‑DON， 能够在肿瘤微环境中酶解断 裂， 外面包覆天然生物相容的血清白蛋白， 能够 提高药物的稳定性， 降低药物的毒副作用， 在肿 瘤部位富集， 通过两个药物的协 同作用， 可以达 到抑制肿瘤细胞的IDO活性、 抑制Treg细胞增殖 同时激活CD8+T细胞的作用， 协同增强抗肿瘤免 疫治疗效果。 权利要求书2页 说明书6页 附图2页 CN 114306620 A 2022.04.12 CN 114306620 A 1.一种基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物， 其特征在于， 包括前药分子内核和 外面包覆的人血清白蛋白， 所述前药分子为吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂和代谢重编程剂 的偶联分子， 所述偶联 方式为酰胺键偶联。 2.根据权利要求1所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物， 其特征在于， 所述 代谢重编程剂为谷氨酰胺拮抗剂。 3.根据权利要求2所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物， 其特征在于， 所述 代谢重编程剂选自6 ‑重氮‑5‑氧代‑正亮氨酸、 5 ‑重氮‑4‑氧代‑L‑正缬氨酸、 L ‑( α‑S,5S)‑α‑ 氨基‑3‑氯‑4,5‑二氢‑5‑异噁唑乙酸、 氮杂丝氨酸中的任意 一种。 4.根据权利要求1所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物， 其特征在于， 所述 吲哚胺‑2， 3‑双加氧酶抑制剂为免疫活化剂。 5.根据权利要求4所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物， 其特征在于， 所述 免疫活化剂为1 ‑甲基色氨酸。 6.根据权利要求1所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物， 其特征在于， 所述 人血清白蛋白通过 疏水作用包覆所述前 药分子内核。 7.根据权利要求1所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物， 其特征在于， 所述 前药分子内核的结构如式(I)所示： 其中， n为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7中的任意一种； R1和R2选自H或烷基、 取代的烷基、 环烷基、 取 代的环烷基、 芳基、 取代的芳基、 杂环基、 取代的杂环基、 烯基、 取代的烯基、 环烯基、 取代的 环烯基、 杂芳基、 取代的杂芳基； R3是H或能够与相邻于R3的氮形成酰胺键、 氨基甲酸酯键、 氨 基磷酸酯键、 二氨基磷酸酯键； R3'选自H或C1 ‑C8烷基、 取代的C1 ‑C8烷基， 或R3和R3'一起形 成包含‑C(＝O)‑G‑C(＝O)‑的环结构， 其中G选自由以下组成的组： C1 ‑C8亚烷基、 C1 ‑C8杂亚 烷基、 C5‑C8环亚烷基、 C6 ‑C12亚芳基、 C5 ‑C12杂亚芳基、 二价C4 ‑C10杂环， 其各自可任选地 被取代。 8.权利要求1所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物的制备方法， 其特征在 于， 包括如下步骤： (1)合成9 ‑芴基甲氧基羰基保护的(吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂) ‑代谢重编程剂； (2)脱去9 ‑芴基甲氧基的羰基制备(吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂) ‑代谢重编程剂前药 分子； (3)(吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂) ‑代谢重编程剂的人 血清白蛋白纳米药物的制备。 9.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中异丙基 ‑代谢重编程剂权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114306620 A 2和9‑芴基甲氧基羰基 ‑吲哚胺‑2， 3‑双加氧酶抑制剂在苯并三氮唑 ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六 氟磷酸盐和二异丙基乙胺存在条件下， 偶联生成9 ‑芴基甲氧基羰基保护的吲哚胺 ‑2， 3‑双 加氧酶抑制剂 ‑代谢重编程剂。 10.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中将步骤(1)得到的产 物在哌啶的作用下 过夜反应脱 去9‑芴基甲氧基的羰基获得 所述前药分子。 11.根据权利 要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中(1)将步骤(2)得到的 前药分子溶解于有机溶剂 中， 在外力持续作用下， 缓慢把所述前药分子溶液滴入人血清白 蛋白的水溶液中， 诱导人血清白蛋白分子自组装， 纯化、 过滤， 得到所述的基于代谢检查点 的人血清白蛋白纳米药物。 12.权利要求1 ‑7任一项所述的基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物在肿瘤免疫 治疗中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114306620 A 3