(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110738249.2 (22)申请日 2021.06.30 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113429416 A (43)申请公布日 2021.09.24 (73)专利权人 常州大学 地址 213164 江苏省常州市武进区滆湖路1 号 (72)发明人 刘慧敏　王坤　缪春宝　杨海涛　 吕新宇　陈新　 (74)专利代理 机构 常州市英 诺创信专利代理事 务所(普通 合伙) 32258 代理人 王志慧 (51)Int.Cl. C07D 491/20(2006.01)C07D 491/22(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 109535140 A,2019.0 3.29 缪春宝等. ２ －苯甲酰基吲哚的合成研究. 《常州大 学学报 （自然科 学版） 》 .2018,第3 0卷(第 5期), 审查员 黄凯 (54)发明名称 具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍 生物的合成方法 (57)摘要 本发明属于有机合 成技术领域， 具体涉及一 种具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生 物的合成方法。 以丙二酸酯取代的O ‑酰基肟与双 分子环状1,3 ‑二羰基化合物为原料， 铜盐做催化 剂， 在有机溶剂和外加氧化剂条件下进行反应， 首次制备出具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡 咯酮衍生物。 具有选用的原料简单易得、 催化剂 廉价易得、 操作简单、 底物适用性好、 官能团容忍 性好等优点。 除此之外， 该方法普适性广、 反应条 件温和、 合成路线短、 应用前景广阔。 在合成具有 螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的方 法上有极高的应用价值。 合成的化合物对Hep具 有良好的选择性和生物活性。 权利要求书1页 说明书19页 附图19页 CN 113429416 B 2022.04.26 CN 113429416 B 1.一种具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的合成方法， 其特征在于： 所述 合成方法为： 以铜盐作为催化剂， 外加氧化剂， 以丙二酸酯取代的O ‑酰基肟与环状1,3 ‑二羰 基化合物为原料， 在溶剂 中进行反应， 分离纯化后得到具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡 咯酮衍生物； 所述的铜盐催化剂选自醋酸铜、 氯化亚铜、 溴化亚铜、 碘化亚铜、 三氟醋酸铜、 三氟甲烷 磺酸铜中的一种； 氧化剂为 叔丁基过氧化物； 所述的丙二 酸酯取代的O ‑酰基肟的通式如1所示： 其中， R1选自烷基、 苯基、 各类 取代的苯基； 无取代或取代的杂环； 其中， 苯基 上的取代 基 选自甲基、 甲氧基、 溴原子、 氯原子、 氟原子、 硝基、 三氟甲基； 杂环的取代基选自溴原子； 所述的环状1,3 ‑二羰基化合物选自达米酮、 1,3 ‑环己二酮、 6,6 ‑二甲基二氢 ‑2H‑吡喃‑ 2,4(3H)‑二酮、 5‑甲基‑1,3‑环己烷二酮、 1,3 ‑环戊二酮、 1,3 ‑环庚二酮、 1,3 ‑茚满二酮、 4 ‑ 羟乙酰乙酸内酯、 乙酰丙酮、 二苯甲酰基甲烷； 所述的具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍 生物的结构通式如下式所示： 其中， R选自烷基、 苯基、 各类取代的苯基； 无取代或取代的杂环； 其中， 苯基上的取代基 选自甲基、 甲氧基、 溴原子、 氯原子、 氟原子、 硝基、 三氟甲基； 杂环的取代基选自溴原子 。 2.根据权利要求1所述的具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的合成方法， 其特征在于： 所述的溶剂为乙腈、 二氧六环、 1,2 ‑二氯乙烷、 乙二醇二甲醚、 N,N ‑二甲基甲酰 胺、 二甲基亚砜中的一种。 3.根据权利要求1所述的具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的合成方法， 其特征在于： 所述的丙二酸酯取代的O ‑酰基肟、 环状1,3 ‑二羰基化合物、 铜盐催化剂、 以及 氧化剂的摩尔比为1.0:1.0 ‑2.0:0.2‑2.5:0‑3.0， 反应温度为6 0‑80℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113429416 B 2具有螺三环骨架的双二 氢呋喃并吡咯酮衍生物的合成方 法 技术领域 [0001]本发明属于有机合成技术领域， 特别涉及一种铜盐催化下基于O ‑酰基肟和环状1, 3‑二碳基化合物合成具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍 生物的方法。 背景技术 [0002]O‑酰基肟类化合物易于从相应的羰基化合物获得， 并且N ‑O键非常容易断裂， 因此 O‑ 酰基肟类化合物具有非常高的反应活性。 近十年来， O ‑酰基肟被证明是一类非常高效的 有机合成子， 其在钌、 铑、 钯、 铜等过渡金属催化下可用于制备多种含氮杂环 化合物， 比如吡 咯、 恶唑、 噻 唑、 咪唑、 吡唑、 三氮唑以及吡啶等。 [0003]从植物中提取的天然产物是药物发现的重要来源， 因此， 化学家们在天然产物的 合成上投入了大量的时间和精力。 双二氢呋喃并吡 咯酮骨架 衍生物是一种新型的螺三环骨 架结构， 至今没有此类结构化合物的报道， 螺三环的骨架结构中存在拥挤的季碳中心， 所以 对其合成产生重大挑战。 在许多天然产 物中发现具有类似的螺三环骨架结构， 例如(—) ‑丁 香内酯1[J.  Org.Chem.1993,58,2940 ‑2945； J.Org.Chem.1997,62,4780 ‑4784]、 抗坏血酸 萜类化合物A ‑D 类化合物[J.Am.Chem.Soc.2018,140,2485 ‑2492]和Incarviditone [Chem.Biodiversity.2009,6,  779‑783； Org.Lett.2 012,14,4878 ‑4881]。 丁香内酯在化学 和生物学上都是非常特殊的分子， 它们的结构和它们作为植物过敏的非 蛋白选择性因子的 作用证明了这一点。 抗坏血酸萜类化合物A ‑D类化合物具有独特的化学结构和生物活性。 具 有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡 咯酮衍生物具有 前所未有的结构和潜在的生物活性， 有望 为新陈代谢紊 乱和心血 管疾病的治疗医药 方面做出贡献。 [0004] 发明内容 [0005]本发明基于丙二酸酯取代的O ‑酰基肟与双分子环状1,3 ‑二羰基化合物为原 料， 铜 盐为催化剂和外加氧化剂条件下， 在有机溶剂 中进行反应， 首次制备出了具有螺三环骨架 的双二氢呋喃并吡 咯酮衍生物， 并提供了一种合成具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮 衍生物的新方法。 [0006]本发明的目的是提供一种具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物。 它们的 分子结构稳定， 化学性质优良， 具有潜在的生物活性。 [0007]为实现上述目的， 本发明提供的具有螺三环骨架的双二氢呋喃并吡咯酮衍生物的 结构通式如3所示：说　明　书 1/19 页 3 CN 113429416 B 3