(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111024681.1 (22)申请日 2021.09.02 (66)本国优先权数据 202010914097.2 2020.09.0 3 CN (71)申请人 齐鲁制药有限公司 地址 250100 山东省济南市高新区新 泺大 街317号 (72)发明人 周兵兵　张乐　丛日圆　董婷　 范贺超　杨萌萌　闫莽　王乐　 艾现伟　王桂江　李道远　王克波　 王庆民　孙丽霞　安振明　刘骏　 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 47/26(2006.01)A61K 47/18(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种高浓度抗H ER2的抗体制剂及其用途 (57)摘要 本发明涉及一种高浓度抗HER2的抗体制剂 及其用途。 本发明的抗体制剂无额外缓冲剂， 而 是高浓度的蛋白自缓冲， 减少组氨 酸氧化产物如 天冬氨酸盐和甲酰胺等对抗体活性影 响。 该制剂 能够充分防止蛋白聚集、 降解、 氧化或者变性等， 从而保持其有效组分的生物学 活性， 适合于临床 使用。 权利要求书2页 说明书23页 附图2页 CN 114129723 A 2022.03.04 CN 114129723 A 1.一种稳定的适用于皮下注射的抗HER2高浓度溶液制剂， 其特征在于： 无额外的缓冲 剂， 组分包 含： 1)100～200mg/ml抗HER2抗体； 2)60～90mg/ml稳定剂， 其中所述稳定剂是糖 类； 3)0.3～2mg/ml非离 子表面活性剂； 4)0～50mM甲硫氨酸； 5)150至16000U/ml透明质酸酶。 2.如权利要求1所述的制剂， 其特征在于： 所述的抗HER2抗体为曲妥珠单抗、 帕妥珠单 抗和/或它 们的抗原结合片段。 3.如权利要求1所述的制剂， 其特征在于： 所述的抗HER2抗体的浓度 为100～150mg/ml， 优选为120mg/ml。 4.如权利要求1所述的制剂， 其特征在于： 所述制剂的pH值为5.0～6.0， 优选pH值为 5.5。 5.如权利要求1所述的制剂， 其特征在于： 所述稳定剂为蔗糖、 甘露醇和/或海藻糖， 优 选为蔗糖， 所述稳定剂的浓度优选为70mg/ml。 6.如权利要求1所述的制剂， 其特征在于： 所述表面活性剂为聚山梨酯20或聚山梨酯 80， 所述浓度为0.3～1.5mg/ml， 浓度优选为1.0mg/ml。 7.如权利要求1所述的制剂， 其特征在于： 甲硫氨酸作为第二稳定剂使用， 甲硫氨酸的 浓度为5至20mM。 8.如权利要求1所述的制剂， 其特征在于： 所述透明质酸酶含量为1000至16000个U/ml， 优选为20 00U/ml。 9.一种稳定的适用于皮下注射的抗HER2高浓度溶液制剂， 其特征在于： 无额外的缓冲 剂， 组分包含： 100～150mg/ml抗HER2抗体、 60～9 0mg/ml蔗糖、 0.3～1.5mg/ml聚山梨酯2 0、 0 至50mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶， pH范围是5.0～6.0 。 10.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 60mg/ml曲妥珠和60mg/ml帕妥珠抗体、 25～50mg/ml蔗糖、 25～50mg/ml海藻糖、 0.3～ 1mg/ml聚山梨酯20、 5～5 0mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 11.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 40mg/ml曲妥珠和80mg/ml帕妥珠抗体、 33.3～66.7mg/ml蔗糖、 16.7～33.3mg/ml海藻 糖、 0.3～1mg/ml聚山梨酯20、 5～5 0mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 12.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 120mg/ml曲妥珠和帕妥珠抗体、 70mg/ml蔗糖、 1mg/ml聚山梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 2000U/ml透明质酸酶， pH 5.5。 13.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 60mg/ml曲妥珠和60mg/ml帕妥珠抗体、 34.2mg/ml蔗糖、 39.7mg/ml海藻糖、 1mg/ml聚山 梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 14.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 40mg/ml曲妥珠和80mg/ml帕妥珠抗体、 45.5mg/ml蔗糖、 26.5mg/ml海藻糖、 1mg/ml聚山 梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114129723 A 215.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 60mg/ml曲妥珠和60mg/ml帕妥珠抗体、 34.2mg/ml蔗糖、 39.7mg/ml海藻糖、 0.3mg/ml聚 山梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 16.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 40mg/ml曲妥珠和80mg/ml帕妥珠抗体、 45.5mg/ml蔗糖、 26.5mg/ml海藻糖、 0.3mg/ml聚 山梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 17.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 60mg/ml曲妥珠和 60mg/ml帕妥珠抗体、 34.2mg/ml蔗糖、 39.7mg/ml海藻糖、 0.3～1mg/ ml聚山梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 18.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 40mg/ml曲妥珠和80mg/ml帕妥珠抗体、 45.5mg/ml蔗糖、 26.5mg/ml海藻糖、 0.3～1mg/ ml聚山梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 19.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 60mg/ml曲妥珠和60mg/ml帕妥珠抗体、 34.2mg/ml蔗糖、 39.7mg/ml海藻糖、 0.4mg/ml聚 山梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 20.一种稳定的适用于皮下注射的抗H ER2高浓度溶 液制剂， 其特 征在于： 组分为： 40mg/ml曲妥珠和80mg/ml帕妥珠抗体、 45.5mg/ml蔗糖、 26.5mg/ml海藻糖、 0.4mg/ml聚 山梨酯20、 10mM甲硫氨酸、 20 00U/ml透明质酸酶、 pH 5.5。 21.权利要求1 ‑20任一项所述的制剂在用于制备治疗癌症的药物中的用途， 其特征在 于： 所述癌症选自肺癌、 胃癌、 黑色素瘤、 肾癌、 乳 腺癌、 肠癌、 肝癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 膀胱癌、 食道癌、 胰腺癌和头 颈肿瘤； 优选地选自乳腺癌、 非小细胞肺癌、 黑色素瘤和肾癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114129723 A 3