(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110816479.6 (22)申请日 2021.07.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113527263 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 南开大学 地址 300350 天津市南 开区卫津路94 号 (72)发明人 杨光　李辰　黄袆磊　 (74)专利代理 机构 南昌大牛知识产权代理事务 所(普通合伙) 36135 专利代理师 刘俊文　李梦雅 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 35/00(2006.01) 审查员 何娟娟 (54)发明名称 一种蛋白水解靶向嵌合体及其药物组合物 和应用 (57)摘要 本发明公开了一种蛋白水解靶向嵌合体， 其 可以以剂量依赖性和时间依赖性的方式有效诱 导FLT3‑ITD阳性细胞MOM ‑13和MV‑4‑11中的 FLT3‑ITD降解。 体内研究表明其可以显著降低急 性髓系白血病小鼠体内CD45+阳性细胞水平， 显 示出对急性髓系白血病较好的治 疗效果。 权利要求书1页 说明书17页 附图6页 CN 113527263 B 2022.10.04 CN 113527263 B 1.一种蛋白水解靶向嵌合体， 其特征在于， 所述蛋白质水解靶向嵌合体或其药学上可 接受的盐具有如式(Ia)所示的结构： 其中， n为4或5。 2.权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合体或其药学上可接受的盐在制备用于降低荷瘤 动物骨髓中CD45+急性髓性白血病细胞的药物中的应用。 3.一种药物组合物， 其特征在于， 包括权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合体或其药学 上可接受的盐。 4.根据权利要求3所述的药物 组合物， 其特征在于， 还包括药学上可接受 的赋形剂 或载 体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113527263 B 2一种蛋白水解靶向嵌合体及其药物组合物和应用 技术领域 [0001]本发明属于化学药物领域， 具体涉及一种蛋白水解靶向嵌合体及其药物组合物和 应用。 背景技术 [0002]FLT3突变是AML患者中最常见的基因突变， 这种突变会引起FLT3发生无需配体参 与的自磷酸化和二聚化， 系统性的激活FLT3信号通路， 促进细胞的增殖分化， 导致AML的发 生与发展。 FLT3 ‑内部串联重复(ITD)是FLT3突变的主要类型， 发病率约占所有AML的25％， 而活化环中的点突变(FLT3 ‑TKD)发病率较低， 只有7 ‑10％。 与没有FLT3 ‑ITD突变的患者相 比， FLT3‑ITD突变的患者预后往往不良， 复发风险增加， 总生存期(OS)更短， 因此FLT3 ‑ITD 成为治疗AML的一个重要靶点。 [0003]目前已有多款治疗FLT3 ‑ITD突变AML有效的抑制剂被批准上市或用于临床研究。 基于抑制剂的选择性， 被分为一代FLT3 ‑ITD抑制剂和二代FLT3 ‑ITD抑制剂。 第一代FLT3 ‑ ITD抑制剂如多韦替尼(Dovitinib)已被用于多项临床研究， 然而临床研究评估发现 Dovitinib在治疗中存在用药剂量大， 治疗效率低的缺陷。 第二代FLT3 ‑ITD抑制剂如奎扎替 尼(Quizar tinib)治疗效率虽然明显提升， 但却出现了耐药性问题。 [0004]Craig.Crews最早提出了PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)概念。 PROTAC是通过适当 的Linker缀合的异双功能小分子。 它们可以将靶蛋白拖至接近E3连接酶的位置， 从而导致 蛋白酶体降解靶蛋白。 到目前为止， PROTAC技术已成为化学降解特定蛋白质以治疗肿瘤的 重要工具。 例如AR， MDM2， CDK6， CDK9， BRD， BET， ALK， PARP ‑1等， 已经开发成为PROTA C分子。 但 是， 关于GPCR降解的报道非常有限(例如， FLT3)。 发明内容 [0005]本发明旨在 针对FLT3 ‑ITD突变患者治疗中的问题， 开发一种增强对急性髓系白血 病具有显著疗效的新型PROTAC分子 。 为实现以上技 术目的， 本发明采用以下技 术方案： [0006]一种蛋白水解靶向嵌合体， 所述蛋白质水解靶向嵌合体或其药学上可接受的盐具 有如式(I)所示的通式： [0007] 其中， X为CH2或C＝O， Linker为饱和脂肪链、 不饱和脂肪链或脂肪酸链。 [0008]作为优选， 所述蛋白质水解靶向嵌合体或其药学上可接受的盐具有如式(Ia)所示 的结构：说　明　书 1/17 页 3 CN 113527263 B 3