(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110743142.7 (22)申请日 2021.06.30 (71)申请人 深圳先进技 术研究院 地址 518055 广东省深圳市南 山区西丽大 学城学苑大道1068号 (72)发明人 李洋　宋庆乐　张国芳　王雨　 (74)专利代理 机构 北京市诚辉律师事务所 11430 专利代理师 范盈　李玉娜 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 49/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) G01N 21/64(2006.01) C12Q 1/02(2006.01) A61K 36/82(2006.01) A61K 31/353(2006.01) (54)发明名称 一种肿瘤微环境酸响应深层渗透纳米凝胶 及其应用 (57)摘要 本发明提供了一种肿瘤微环境酸响应深层 渗透纳米凝胶及其应用。 具体公开了一种酸响应 纳米凝胶载体， 所述纳米凝胶载体由双键化透明 质酸、 双键化环糊精以及2,2 ‑二甲基丙烯酰氧 基‑1‑乙氧基丙烷在自由基聚合引发剂的作用下 聚合获得； 双键化透明质酸通过以丙烯酸酐类化 合物在透明质酸上修饰获得； 双键化环糊精通过 烯烃酰氯类化合物修饰环糊精类化合物后获得。 还公开了一种负载活性成分的酸响应纳米凝胶， 其以上述酸响应纳米凝胶载体作为活性成分载 体， 且在双键化环糊精中包合活性成分。 本发明 制备的纳米凝胶具有良好的酸响应性能及装载 药物能力， 同时具有优异的肿瘤渗透能力， 利于 增强药物的抗肿瘤作用或用于 检测。 权利要求书2页 说明书8页 附图5页 CN 115531290 A 2022.12.30 CN 115531290 A 1.一种酸响应纳米凝胶载体， 其特征在于， 所述纳米凝胶载体由双键化透 明质酸、 双键 化环糊精以及2,2 ‑二甲基丙烯酰氧基 ‑1‑乙氧基丙烷在自由基聚合引发剂的作用下聚合 获 得； 所述双键化透明质酸 通过以丙烯酸酐类化 合物在透明质酸上修饰获得； 所述双键化环糊精通过烯烃酰氯类化 合物修饰环糊精类化 合物后获得； 优选地， 所述的丙烯酸酐类化合物甲基丙烯酸酐、 乙基丙烯酸酐、 丙烯酸酐中的一种或 几种； 优选地， 环糊精类化 合物选自β 环糊精、 羟丙基β 环糊精中的一种或几种； 优选地， 烯烃酰氯类化合物选自丁烯酰氯、 4 ‑戊烯酰氯、 丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯中的 一种或几种； 优选地， 自由基聚合引发剂选自过氧化氢、 过硫酸铵、 过硫酸钾、 过氧化苯甲酰、 偶氮二 异丁腈、 偶氮 二异庚腈和 偶氮二异丁酸二甲酯、 4,4 ′ ‑偶氮双(氰基戊酸)或过氧化苯甲酰叔 丁酯中的一种或几种。 2.根据权利要求1所述的酸响应纳米凝胶载体， 其特征在于， 透明质酸和丙烯酸酐类化 合物的摩尔比为1:1 ‑1:6； 环糊精类化 合物与烯烃酰氯类化 合物的摩尔比为1:5 ‑1:10。 3.一种负载活性成分的酸响应纳米凝胶， 其特征在于， 其以权利要求1或2所述的酸响 应纳米凝胶载体作为活性成分的载体， 且活性成分包合在 双键化环糊精中。 4.根据权利要求3所述的负载活性成分的酸响应纳米凝胶， 其特征在于， 所述活性成分 选自具有抗肿瘤活性的成分， 或者选自具有检测作用的成分； 优选地， 抗肿瘤活性的成分选自抗肿瘤药物或免疫调节药； 优选地， 具有检测作用的成分选自荧光染料中二烷基碳菁类染料、 吲哚菁绿、 香豆素6、 CY系列染料的一种或几种。 5.根据权利要求1或2所述的酸响应纳米凝胶载体的制备方法， 其特征在于， 其包括以 下步骤： S1)将透明质酸与丙烯酸酐类化 合物在碱性水 溶液中反应， 获得双键化透明质酸； S2)将环糊精类化合物溶解于有机溶剂中， 调节pH值为碱性后与酰氯类化合物反应获 得双键化环糊精； S3)制备或者获得2,2 ‑二甲基丙烯酰氧基 ‑1‑乙氧基丙烷； S4)自由基聚合法制备药物装载的纳米凝胶， 将双键化透明质酸、 双键化环糊精和2,2 ‑ 二甲基丙烯 酰氧基‑1‑乙氧基丙烷溶于碱性溶液中， 加入自由基聚合引发剂反应， 获得纳米 凝胶。 6.根据权利要求3或4所述的负载活性成分的酸响应纳米凝胶的制备方法， 其特征在 于， 其包括以下步骤： S1)将透明质酸与丙烯酸酐类化 合物在碱性水 溶液中反应， 获得双键化透明质酸； S21)将环糊精类化合物溶解于有机溶剂中， 调 节pH值为碱性后与酰氯类化合物反应获 得双键化环糊精； S22)将活性成分溶解并与双键化环糊精进行孵育， 获得活性成分与双键化环糊精的包 合物；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115531290 A 2S3)制备或者获得2,2 ‑二甲基丙烯酰氧基 ‑1‑乙氧基丙烷； S4)自由基聚合法制备药物装载的纳米凝胶， 将双键化透明质酸、 活性成分与双键化环 糊精的包合物和2,2 ‑二甲基丙烯酰氧基 ‑1‑乙氧基丙烷溶于碱性溶液中， 加入自由基聚合 引发剂反应， 获得纳米凝胶。 7.权利要求1或2所述的酸响应纳米凝胶载体在制备预防或治疗肿瘤的药物的载体或 用于制备肿瘤检测试剂的载体中的应用。 8.权利要求3或4所述的负载活性成分的酸响应纳米凝胶的在制备预防或治疗肿瘤的 药物或在制备用于肿瘤检测试剂中的应用。 9.一种预防或治疗肿瘤的药物， 其特征在于， 其包含治疗有效量的权利要求3或4所述 的负载活性成分的酸响应纳米凝胶。 10.一种用于肿瘤检测的试剂， 其特征在于， 其包含治疗有效量的权利要求3或4所述的 负载活性成分的酸响应纳米凝胶。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115531290 A 3