(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110819653.2 (22)申请日 2021.07.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113416199 A (43)申请公布日 2021.09.21 (73)专利权人 山东达因海 洋生物制药股份有限 公司 地址 264300 山东省威海市荣成市富源南 路18号 (72)发明人 颜世强　王鹏　曹焕英　杨杰　 何淑旺　王文笙　景亚军　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 代理人 孙维傲(51)Int.Cl. C07D 491/16(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 吴雅蓉 (54)发明名称 一种石蒜碱β-芳基丙烯 酸酯衍生物及其制 备方法和用途 (57)摘要 本申请提供一种石蒜碱β ‑芳基丙烯 酸酯衍 生物及其制备方法和应用。 所述石蒜碱β ‑芳基 丙烯酸酯衍 生物具有式I所示结构： 其中， Ar为C6‑12芳烃或 C3‑10芳杂环， 所述的芳杂 环中的杂原子选自N、 O、 S； R为Ar上的取代基， 为单取代或多取代， R独立 地选自氢、 卤素、 卤代C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷氧基、 硝基、 羟基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C2‑6链烯基氧 基、 C2‑6烯基、 C3‑6环烷基、 苯基。 所述石蒜 碱β‑芳 基丙烯酸酯衍生物具有良好的抗肿瘤活性， 具有 较好的药用前 景。 权利要求书4页 说明书33页 CN 113416199 B 2022.03.01 CN 113416199 B 1.石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍 生物或其药 学上可接受的盐， 其具有式I所示结构： 其中， Ar选自苯基、 萘基、 联 苯基、 吡啶基、 呋喃基、 苯并二噁茂基； R为单取代或多取代， R独立地选自氢、 卤素、 三卤代C1‑3烷基、 三卤代C1‑3烷氧基、 硝基、 羟基、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 C2‑6链烯基氧基； 所述石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍 生物的结构不 为如下结构： 2.根据权利要求1所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， 所述多取代包括 二取代或三取代。 3.根据权利要求1所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， R为单取代时， 取代位置为C ‑4位、 C‑3位或C2位； R为二取代时， 取代位置为C ‑2位和 C‑4位、 C‑3位和C‑4位、 C‑2位和C‑5位、 或C‑2位和C‑6位； R为三取代时， 取代位置为C ‑2位、 C‑ 4和C‑5位， 或C‑3位、 C‑4和C‑5位。 4.根据权利要求1至3任一所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的 盐， 其特征在于， 所述 化合物具有式I I所示结构： 其中， X为C或N； R同权利要求1 ‑3任一项中所定义。 5.根据权利要求4所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， R为单取代或二取代， R独立地选自氢、 卤素、 三卤代C1‑3烷基、 三卤代C1‑3烷氧基、 硝 基、 羟基、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 C2‑6链烯基氧基。 6.根据权利要求5所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， R为单取代时， 独立地选自氢、 三卤代C1‑3烷基、 三卤代C1‑3烷氧基、 硝基、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 C2‑6链烯基氧基； R为 二取代时， 独立 地选自卤素和硝基。 7.根据权利要求4所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， 所述化合物具有式I I’所示结构：权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 113416199 B 2R同权利要求1 ‑3任一项中所定义。 8.根据权利要求7所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， R为单取代或二取代， R独立地选自卤素、 三卤代C1‑3烷基、 三卤代C1‑3烷氧基、 硝基、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 C2‑6链烯基氧基。 9.根据权利要求7所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， R为单取代时， R选自三卤代C1‑3烷基、 三卤代C1‑3烷氧基、 硝基、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 C2‑6链烯基氧基； R为 二取代时， 独立 地选自卤素和硝基二取代。 10.根据权利要求7所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受 的盐， 其特 征在于， R为单取代时， R取代 位置选为C ‑4位或C‑3位； R为二取代时， R的取代 位置为C‑2位和 C‑5位或C‑3位和C‑4位。 11.根据权利要求1至3任一项所述的石蒜碱β ‑芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受 的盐， 其特 征在于， 所述 化合物选自以下 结构： 化合物S1： 1 ‑(2‑氟肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S2： 1 ‑(3‑氟肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S3： 1 ‑(4‑氟肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S4： 1 ‑(2,4‑二氟肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S5： 1 ‑(3,4‑二氟肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S6： 1 ‑(2‑三氟甲基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S7： 1 ‑(3‑三氟甲基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S8： 1‑(4‑三氟甲基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S9： 1 ‑(3‑三氟甲氧基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S10： 1 ‑(4‑三氟甲氧基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S11： 1‑(2‑氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S12： 1 ‑(3‑氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S13： 1 ‑(4‑氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S14： 1 ‑(2,5‑二氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S15： 1 ‑(2,6‑二氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S16： 1 ‑(3,4‑二氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S17： 1 ‑(4‑氟‑2‑氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S18： 1 ‑(2‑氟‑4‑氯肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S19： 1 ‑(4‑溴肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S20： 1 ‑(2‑硝基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S21： 1 ‑(3‑硝基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S22： 1‑(4‑硝基肉桂酰基) ‑石蒜碱； 化合物S23： 1 ‑(2‑氯‑5‑硝基肉桂酰基) ‑石蒜碱；权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 113416199 B 3