(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110892225.2 (22)申请日 2021.08.04 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113616636 A (43)申请公布日 2021.11.09 (73)专利权人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 赵育　李昱　朱力　 (51)Int.Cl. A61K 31/343(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07D 307/85(2006.01) 审查员 张婷 (54)发明名称 一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药 物中的应用 (57)摘要 本发明属于药物 化学和药 理学技术领域， 涉 及一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物 中的应用， 该灰黄霉素开环衍生物具有式(I)所 示化学结构式， 由灰黄霉素与高碘酸钠和催化量 的三氯化钌在乙腈和水的混合溶剂中发生双键 氧化断裂反应得到灰黄霉素开环中间体1。 然后 灰黄霉素开环中间体1与胺类化合物或含氮杂环 化合物在HATU和DIPEA的N,N ‑二甲基甲酰胺溶液 中进行酰化反应， 得到相应的开环衍生物。 本发 明得到的灰黄霉素开环衍生物具有较强的抗肿 瘤活性， 可用于制备抗肿瘤药物。 权利要求书1页 说明书7页 附图12页 CN 113616636 B 2022.06.21 CN 113616636 B 1.灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于， 所述灰黄霉素开环 衍生物具有如式2a～ 2f中任意 一项所示的结构： 所述肿瘤为口腔上皮癌、 胃癌、 结肠癌、 人肺腺癌、 子宫颈癌和肝癌中的一种。 2.根据权利要求1所述的灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用， 其特征在 于， 所述灰黄霉素开环衍 生物的制备 方法的反应式如下式所示： 所述制备 方法包括以下步骤： (1)将灰黄霉素溶于乙腈和水的混合溶剂中， 加入高碘酸钠和三 氯化钌， 60℃反应12h， 得第一反应液， 将所述第一反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭以后， 用有机溶剂稀释， 依 次经过水洗， 饱和食盐水洗， MgSO4干燥， 减压干燥， 然后柱层析得到白色固体， 所述白色固 体为灰黄霉素开环中间体1， 其中， 灰黄霉素、 高碘酸钠、 三氯化钌的摩尔比为1:1.5： 0.05， 乙腈和水的体积比为6： 1； (2)将所述白色固体溶于N,N ‑二甲基甲酰胺， 加入DIPEA和HATU， 搅拌15分钟后， 加入胺 或含氮杂环， 25℃反应12h， 得第二反应液， 将所述第二反应液用有机溶剂稀释后， 依次经过 水洗， 饱和食盐水洗， MgSO4干燥， 减压干燥， 然后柱层析得到灰黄霉素开环衍生物， 其中， 所 述灰黄霉素开环中间体1、 DIPEA、 HAT U与胺或含氮杂环的摩尔比为1： 2： 1.5： 1.1； 其中， 所述胺为苄胺、 3 ‑三氟甲基苄胺、 正丁胺或4 ‑甲基苯胺； 所述含氮杂环为吗啉或 N‑甲基哌嗪。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113616636 B 2一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于药物化学和药理学技术领域， 具体涉及一种灰黄霉素开环衍生物在制 备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]灰黄霉素是一种螺环苯并呋喃 ‑3‑酮类天然产物， 结构如下式所示， 1939年由 Oxford等人首次从丝状真菌分离， 是具有较强抗真菌活性的非多烯类的抗真菌抗生素， 它 能强烈抑制真菌有丝分裂， 干扰真菌DNA合成， 并且它与微管蛋白结合,能阻止真菌细胞分 裂。 目前， 灰黄霉素普遍被作为抗真菌药物在临床使用。 以价廉易得的灰黄霉素为原料， 通 过化学方法进 行结构转化， 对其进行化学骨架的改造， 得到新的化合物， 并开 发其在药物 化 学和药理学技 术领域的应用， 具有重要意 义。 [0003] 发明内容 [0004]有鉴于此， 本发明的目的在于提供一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中 的应用， 此类化合物结构中具有酰胺结构， 并且具有较强的抑制肿瘤细胞增殖 活性， 可用于 制备抗肿瘤药物。 [0005]本发明提供了一种具有式(I)所示结构的灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物 中的应用， [0006] [0007]其中， R表示取代或未取代的苄胺基、 C1 ‑C6的脂肪胺基、 取代或未取代的芳胺基、 吗啉基、 羟乙基 哌嗪基、 N ‑甲基哌嗪基、 哌啶基、 4 ‑羟基哌啶基、 3 ‑羟基哌啶基、 4 ‑哌啶基哌 啶基、 四氢吡咯基或咪唑基。 [0008]进一步的， 所述肿瘤为口腔上皮癌、 胃癌、 肺腺癌、 子宫颈癌、 结肠癌细胞和肝癌中 的一种。 [0009]进一步的， 所述灰黄霉素开环衍 生物具有如式2a～ 2f中任意 一项所示的结构：说　明　书 1/7 页 3 CN 113616636 B 3