(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110891144.0 (22)申请日 2021.08.04 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113861144 A (43)申请公布日 2021.12.31 (73)专利权人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 赵育　李昱　朱力　 (51)Int.Cl. C07D 307/85(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 108779089 A,2018.1 1.09 US 20151914 43 A1,2015.07.09 US 3518283 A,1970.0 6.30CN 10718 8874 A,2017.09.2 2 CN 112979665 A,2021.0 6.18 Michael C.Pir rung等.Total Synthesis of (+)-Griseofulvi n. 《J. Am. C hem. Soc.》 .1991,第113卷 Li Zhu等.CtD strategy to co nstruct stereochemically complex and structural ly diverse compounds from griseofulvi n. 《Chem. Com mun.》 .2021,第57 卷 审查员 李亚 (54)发明名称 一种灰黄 霉素开环衍 生物及其制备方法 (57)摘要 本发明属于药物 化学和药 理学技术领域， 涉 及一种灰黄霉素开环衍生物及其制备方法， 该灰 黄霉素开环衍生物具有式(I)所示化学结构式， 由灰黄霉素与高碘酸钠和催化量的三氯化钌在 乙腈和水的混合溶剂中发生双键氧化断裂反应 得到灰黄霉素开环中间体1。 然后灰黄霉素开环 中间体1与胺类化合物或含氮杂环化合物在HATU 和DIPEA的N,N ‑二甲基甲酰胺溶液中进行酰化反 应， 得到相应的开环衍生物。 本发明得到的灰黄 霉素开环 衍生物具有较强的抗肿瘤活性， 可用于 制备抗肿瘤药物。 权利要求书2页 说明书7页 附图12页 CN 113861144 B 2022.06.21 CN 113861144 B 1.一种灰黄霉素开环衍生物， 其特征在于， 所述灰黄霉素开环衍生物具有如式2a～2f 中任意一项所示的结构： 2.一种灰黄霉素开环衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法的反应式如下式 所示： 其中， R表示苄胺基、 3 ‑三氟甲基苄胺基、 正丁胺基、 4 ‑甲基苯胺基、 吗啉基、 N ‑甲基哌嗪 基； 所述制备 方法包括以下步骤： (1)将灰黄霉素溶于乙腈和水的混合溶剂中， 加入高碘酸钠和三氯化钌， 进行反应， 得 第一反应液， 将所述第一反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭以后， 用有机溶剂稀释， 依次 经过水洗， 饱和食盐水洗， MgSO4干燥， 减压干燥， 然后柱层析得到白色固体， 所述白色固体 为灰黄霉素开环 中间体1， 其中， 灰黄霉素、 高碘酸钠、 三氯化钌的摩尔比为1:1.5： 0.05， 乙 腈和水的体积比为6： 1； (2)将所述灰黄霉素开环中间体1溶于N,N ‑二甲基甲酰胺， 加入DIPEA和HATU， 搅拌15分 钟后， 加入胺或含氮杂环进行反应， 得第二反应液， 将所述第二反应液用有机溶剂稀释后， 依次经过水洗， 饱和食盐水洗， MgSO4干燥， 减压干燥， 然后柱层析得到灰黄霉素开环衍生 物， 其中， 所述灰黄霉素开环中间体1、 DIPEA、 HATU与胺或含氮杂环的摩尔比为1： 2： 1.5： 1.1； 其中， 所述胺为苄胺、 3 ‑三氟甲基苄胺、 正丁胺或4 ‑甲基苯胺； 所述含氮杂环为吗啉或 N‑甲基哌嗪。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中， 反应温度为60℃， 反 应时间为12h 。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中， 反应温度为25℃， 反 应时间为12h 。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醚和苯权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113861144 B 2中的至少一种。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113861144 B 3