(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110844031.5 (22)申请日 2021.07.26 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113559276 A (43)申请公布日 2021.10.2 9 (73)专利权人 浙江大学医学院附属 妇产科医院 地址 310006 浙江省杭州市上城区学士 路1 号 (72)发明人 许君芬　李杨杨　吕卫国　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 专利代理师 邱启旺 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 31/502(2006.01) A61K 33/24(2019.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 110368374 A,2019.10.25 审查员 张志聪 (54)发明名称 一种奥拉 帕利-镓复合纳米药物及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种奥拉帕利 ‑镓复合纳米药 物及其制备方法和应用。 本发明由金属镓离子 (Ga3+)和牛血清白蛋白形成金属离子配位复合 溶液， 然后与没食子酸酚族反应生成配位聚合物 纳米粒子， 再加入奥拉帕利药物分子， 通过疏水 效应自主装于聚合物纳米粒子上， 最后进行透析 纯化， 冷冻干燥得到镓 ‑奥拉帕利复合纳米药物， 其平均粒径为～7nm。 本发明具有 生产工艺简易、 原料成本低廉， 产率高、 重现性好等特点， 可在室 温常规条件实现低成本大规模生产。 本发明降低 纯镓离子的毒副作用以及提高其生物利用度， 且 促进了奥拉帕利药物的抗肿瘤效应。 在临床抗肿 瘤领域应用潜力巨大。 权利要求书1页 说明书6页 附图10页 CN 113559276 B 2022.05.10 CN 113559276 B 1.一种奥拉帕利 ‑镓复合纳米药物的制备 方法， 其特 征在于， 包 含以下步骤： (1)配置金属离子配位复合溶液： 将牛血清白蛋白、 Ga离子化合物分别溶解于水中， 得 到牛血清白蛋白水溶液和三价Ga离子水溶液， 然后再混合形成金属离子配位复合溶液； 其 中， 牛血清白蛋白水溶液的质量浓度为6.65～8mg/mL,三价Ga离子水溶液的质量浓度为 4mg/mL； 所述金属离子配位复合溶液中， 牛血清白蛋 白、 Ga离子的质量比为33.3:2.2， Ga离 子的浓度为0.4 4mg/mL； 所述Ga离 子化合物为氯化 镓； (2)在金属离子配位复合溶液中滴加没食子酸酚族化合物水溶液， 室温反应3小时生成 配位聚合物纳米粒子， 得到聚合物纳米粒子溶液； 滴加的没食子酸酚族化合物与Ga离子的 质量比为8.8:20.5； 所述没食子酸酚族化合物为3,4,5 ‑三羟基苯甲酸， 且3,4,5 ‑三羟基苯 甲酸水溶液的质量浓度为10mg/mL； (3)将奥拉帕利溶解在二甲基亚砜中形成溶液， 其浓度为100mM， 并滴加到聚合物纳米 粒子溶液中， 奥拉 帕利通过疏水效应自主装在配位聚合物纳米粒子上， 透析袋纯化， 冷冻干 燥后得到奥拉帕利 ‑镓复合纳米药物； 其中， 奥拉帕利与Ga离 子的摩尔配比为1:12.6 。 2.一种权利要求1所述制备方法制得的镓 ‑奥拉帕利复合纳米药物， 所述镓 ‑奥拉帕利 复合纳米药物包含Ga、 C、 O、 N、 S五种元素， 包含静电键和配位键， 复合纳米药物的粒径范围 为1～10nm。 3.一种权利要求2所述镓 ‑奥拉帕利复合纳米药物在制备作为人和/或动物体内和/或 者体外细胞抗卵巢癌药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113559276 B 2一种奥拉帕利‑镓复合纳米药物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 更具体地， 涉及一种镓 ‑奥拉帕利复合纳 米药物的绿色 简便制备 方法及其在抗肿瘤医药 领域的应用。 背景技术 [0002]卵巢癌作为一种常见的女性生殖器官恶性肿瘤， 发病率居妇科恶性肿瘤第三位， 死亡率更是高居妇科肿瘤首位。 在过去三十年中， 国内对于卵巢癌的治疗主要还是采用肿 瘤细胞减灭术及基于铂类、 紫杉烷类的化学疗法， 存活率虽有 所改善， 但依然难以达到满意 的减瘤效果， 且存在着化疗耐药、 复发转移、 并发症多等问题， 使得患者的5年存活率仅为 39％。 奥拉帕尼是一种PARP抑制剂， 这类药物可以通过抑制PARP， 减少甚至阻止携带有受损 BRCA基因的癌细胞进行DNA修复， 从而在DNA损伤位点PARP ‑DNA复合物增加， 达到杀死癌细 胞死亡的目的。 然后， PARP抑制剂也与其他化疗药同样面临耐药问题， 了解该药物产生耐药 性的分子 机制， 寻找可以联合或单独用药 克服耐药性的适当化 合物迫在眉睫。 [0003]镓元素的化学性质与铁元素具有众多的相似性， 如铁离子和镓离子在核半径上有 广泛的相似性， 配位化学、 电离势、 电负性、 电子亲和和离子键的趋势 也具有较大的类比性。 因而， 生物系统或者组织很难或者不能区分这两种 金属元素。 镓也能与铁蛋白和血清蛋白 结合， 从而镓能与铁进 行竞争来清除血浆中铁蛋白结合的铁， 清除肿瘤细胞中营养铁元素， 并且破坏肿瘤细胞内铁代谢水平。 先前的大量的研究证明铁元素是许多含铁和硫的酶的重 要组成部 分， 也是柠檬酸循环和线 粒体电子传递链， 在细胞生命活动中发挥着重要作用。 同 时， 铁是核糖核苷酸R2亚基活性所必需的还原酶， 负责脱氧核糖核苷酸合成的酶， 是DNA合 成中的限速步骤， 在DNA 合成修复过程中具有重要的作用。 因此镓离子作为破坏肿瘤细胞铁 代谢， 从而肿瘤细胞增殖在临床上具有较大的应用前景。 但是， 在正常生理pH条件下， 镓离 子主要以氢氧化镓[Ga(OH)4‑]盐的形式存在， 其溶解性差且生物利用度差。 此外， 其可能引 起肾毒性和肾酸中毒， 其他报道的不良反应还包括小细胞性贫血， 阻碍其在体内广泛应用 前景。 因此， 本专利将能扰乱耐药肿瘤细胞的铁代谢过程的镓离子与牛血清白蛋白形成金 属离子配位复合溶液， 然后与没食子酸酚族反应生成配位聚合物纳米粒子， 最后奥拉帕利 通过疏水效应 自主装形成镓 ‑奥拉帕利复合纳米药物， 结合了镓离子和奥拉帕利疗效优点 的同时， 还能克服分别的缺 点， 在卵巢癌治疗领域具有较大的应用前 景。 发明内容 [0004]本发明的目的是针对现有技术的不足， 提供一种 奥拉帕利 ‑镓复合纳米药物及其 制备方法和应用。 [0005]本发明采用的技 术方案具体如下： [0006]一种奥拉帕利 ‑镓复合纳米药物的制备 方法， 包含以下步骤： [0007](1)配置金属离子配位复合溶液； 所述金属离子配位复合溶液中， 牛血清白蛋白、 Ga离子的质量比为3 3.3： 2.2， Ga离 子的浓度为0.4 4mg/mL。说　明　书 1/6 页 3 CN 113559276 B 3