(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110819358.7 (22)申请日 2021.07.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113979875 A (43)申请公布日 2022.01.28 (66)本国优先权数据 20201073 3520.9 2020.07.27 CN (73)专利权人 扬子江药业 集团有限公司 地址 225321 江苏省泰州市高港区扬子江 南路1号 (72)发明人 宣景安　邹贻泉　徐开祥　朱云龙　 夏雨　纪娅婷　齐敬敬　董达文　 胡涛　 (74)专利代理 机构 北京清亦华知识产权代理事 务所(普通 合伙) 11201 专利代理师 刘雅婷(51)Int.Cl. C07C 215/64(2006.01) C07C 213/10(2006.01) A61K 31/135(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/02(2006.01) A61P 25/04(2006.01) (56)对比文件 CN 107778187 A,2018.0 3.09 CN 107337609 A,2017.1 1.10 CN 10752 2625 A,2017.12.2 9 审查员 黄晓丽 (54)发明名称 一种地佐辛衍生物晶型A及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明提供一种地佐辛衍生物晶型A， 所述 晶型A以2θ ±0.2°衍射角表示的X ‑射线粉末衍 射谱图在8.8 94、 9.496、 10.974、 13.334、 15.338、 15.942、 17.707、 24.178处显示特征峰。 本发明的 地佐辛衍生物的晶型A具有很好的稳定性及溶解 性， 在研磨过程中不转晶， 可作为阿片受体调节 剂， 起到镇痛作用， 应用前 景广泛。 权利要求书2页 说明书10页 附图19页 CN 113979875 B 2022.11.08 CN 113979875 B 1.一种地佐辛 衍生物的晶型A， 所述 地佐辛衍生物的结构为 其特征在于， 所述晶型A以2θ ±0.2°衍射角表示的X ‑射线粉末衍射谱图在8.894、 9.496、 10.974、 13.3 34、 15.338、 15.942、 17.707和24.178处显示特 征峰。 2.根据权利要求1所述的晶型A， 其特征在于， 所述晶型A以2θ ±0.2°衍射角表示的X ‑射 线粉末衍射谱图还在12.603、 14.768、 16.683、 18.099、 18.925、 20.286、 22.666、 25.510、 26.325、 26.785和27.76 6处显示特 征峰。 3.根据权利要求1或2所述的晶型A， 其特征在于， 所述晶型A的X ‑射线粉末衍射谱图如 图1所示。 4.根据权利要求1所述的 晶型A， 其特 征在于， 所述晶型A是通过冷却结晶法制备。 5.一种权利要求1 ‑4任一项所述晶型A的制备 方法， 其特 征在于， 包括： (1)将所述地佐辛衍生物与第一种溶剂混合， 使得地佐辛衍生物完全溶解， 得到混合 液； (2)将所述混合液冷却至析晶， 过 滤， 得到所述晶型A， 所述第一种溶剂选自乙腈、 低级烷基醇、 乙酸乙酯和水的至少之一； 所述低级烷基醇选自C1‑C4烷基醇。 6.根据权利要求5所述晶型A的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)进一步包括： 将所述混 合液保温预定时间后， 进行过滤， 滤除机械杂质， 当滤除机械杂质后有固体析出时， 进一步 将滤除机械杂质后的混合液进行升温至固体完全溶解， 将最终所得混合液进行步骤(2)的 操作。 7.根据权利要求6所述晶型A的制备方法， 其特征在于， 所述升温后的混合液温度为40 ～80℃。 8.根据权利要求6所述晶型A的制备方法， 其特征在于， 所述升温后的混合液温度为50 ～60℃。 9.根据权利要求6所述晶型A的制备 方法， 其特 征在于， 所述预定时间为0～ 2小时。 10.根据权利要求5所述晶型A 的制备方法， 其特征在于， 所述冷却包括： 先自然冷却至 25±5℃， 再冰水浴 冷却至0±5℃， 保温4～ 25小时。 11.根据权利要求5所述晶型A的制备方法， 其特征在于， 所述第 一种溶剂选自低级烷基 醇与水的混合溶 液、 乙腈和水的混合溶 液或者低级烷基醇与乙酸乙酯的混合溶 液。 12.根据权利要求5或11所述晶型A的制备方法， 其特征在于， 所述低级烷基醇选自甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇或正 丁醇。 13.根据权利要求5所述晶型A的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)进一步包括： 将所述过 滤所得滤饼用第二种溶剂洗涤， 再将洗涤后的滤饼进行干燥， 得到所述晶型A； 所述第二种溶剂选自乙腈、 低级烷基醇、 乙酸乙酯和水的至少之一； 所述低级烷基醇选权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113979875 B 2自C1‑C4烷基醇。 14.根据权利要求13所述晶型A 的制备方法， 其特征在于， 所述第二种溶剂选自低级烷 基醇与水的混合溶 液、 乙腈和水的混合溶 液或者低级烷基醇与乙酸乙酯的混合溶 液。 15.根据权利要求13或14所述晶型A的制备方法， 其特征在于， 所述低级烷基醇选自甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇或正 丁醇。 16.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1 ‑4任一项所述的地佐辛衍生物的晶 型A以及药 学上可接受的载体。 17.根据权利要求16所述的药物组合物， 其特征在于， 进一步包含第二治疗剂， 所述第 二治疗剂包括MOR调节剂。 18.根据权利要求17所述的药物组合物， 其特征在于， 所述第二治疗剂包括纳洛酮、 纳 曲酮、 曲马多、 samidorphan中的一种或多种。 19.权利要求1 ‑4任一项所述的地佐辛衍生物的晶型A或权利要求16 ‑18任一项所述的 药物组合物在制备 药物中的用途， 其特 征在于， 所述药物用于治疗阿片受体相关病症。 20.根据权利要求19所述的用途， 其特 征在于， 所述病症为疼痛。 21.根据权利要求20所述的用途， 其特征在于， 所述疼痛包括神经性疼痛或伤害性疼 痛。 22.根据权利要求20所述的用途， 其特 征在于， 所述疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛。 23.根据权利要求20或21所述的用途， 其特征在于， 所述疼痛包括下列至少之一： 手术 后疼痛、 由于神经痛导致的疼痛、 由于糖尿病神经病变导致的疼痛、 牙痛、 与关节炎相关的 疼痛和与癌症或其治疗相关的疼痛。 24.根据权利要求23所述的用途， 其特征在于， 所述由于神经痛导致的疼痛包括疱疹后 神经痛或三叉神经痛。 25.根据权利要求19所述的用途， 其特 征在于， 所述药物用于调节阿片受体的活性。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113979875 B 3