(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111035661.4 (22)申请日 2021.09.02 (71)申请人 兰州大学 地址 730000 甘肃省兰州市城关区天水南 路222号兰州大 学 (72)发明人 刘映前　王璟汝　杨程杰　徐传瑞　 张咪　白银鹏　李海昕　胡勇梅　 马越　贺颖慧　罗雄飞　 (51)Int.Cl. C07F 5/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种喜树碱硼酸类化合物的制备及其在抗 肿瘤方面的用途 (57)摘要 本发明涉及一种喜树碱硼酸类化合物的制 备及其在抗肿瘤药物中的用途， 该类化合物结构 式如下所示。 体外抗肿瘤活性筛选结果表明， 喜 树碱硼酸类化合物具有广谱的抗肿瘤活性， 对人 肝癌(HepG2)、 人卵巢癌(A2780)、 人乳腺癌 (MCF7)和人结肠癌(SW480)、 人胰腺癌(SW1990)、 人胆管癌(QBC)细胞系表现出较强的抑制活性。 化合物B1和B2对于所测6种肿瘤细胞系均表现出 较强的抑制作用， IC50值分别为0.17‑3.48μM和 0 .17‑2 .27μM； 化合物B1和B2对人结肠癌 (SW480)细胞系具有较强的抑制作用， IC50均为 0.17μM， 明显优于对照药物拓 扑替康。 因此喜树 碱硼酸类化合物有望开发成为一种新型抗肿瘤药物。 权利要求书1页 说明书4页 CN 113880872 A 2022.01.04 CN 113880872 A 1.一种喜树碱硼酸类化 合物， 如式所示的喜树碱硼酸类化 合物B1,B2。 2.根据权利要求1所述的一种喜树碱硼酸类化合物的制备方法： 以9 ‑甲氧基喜树碱为 起始原料经氢溴酸在加热回流条件下， 转化生成9 ‑羟基喜树碱， 然后9 ‑羟基喜树碱与N ‑苯 基双(三氟甲烷磺酰)亚胺， 三乙胺(TEA)， N,N ‑二甲基甲酰胺(DMF)在60℃下反应3h后， 得到 中间体9‑三氟甲磺酸酯喜树碱， 进一步接着中间体10 ‑三氟甲磺酸酯喜树碱在1,4 ‑二氧六 环溶剂中,经钯催化剂催化与联硼酸频那醇酯反应， 得到目标产物9 ‑喜树碱硼酸酯(B1)； 最 后产物9‑喜树碱硼酸酯在 丙酮/水(1:1)的溶剂中， 经高碘酸钠和乙酸铵 水解得到目标产 物 9‑喜树碱硼酸酯(B2)。 3.根据权利要求1所述的一种喜树碱硼酸类化合物在制备治疗人肝癌(HepG2)的药物 中的应用。 4.根据权利要求1所述的一种喜树碱硼酸类化合物在制备治疗人卵巢癌(A2780)的药 物中的应用。 5.根据权利要求1所述的一种喜树碱硼酸类化合物在制备治疗人乳腺癌(MCF7)的药物 中的应用。 6.根据权利要求1所述的一种喜树碱硼酸类化合物在制备治疗人结肠癌(SW480)的药 物中的应用。 7.根据权利 要求1所述的一种喜树碱硼酸类化合物在制备治疗人胰腺癌(SW1990)的药 物中的应用。 8.根据权利要求1所述的一种喜树碱硼酸类化合物在制备治疗人胆管癌(QBC)的药物 中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113880872 A 2一种喜树碱硼酸类化合物的制备及其在抗肿瘤方 面的用途 技术领域 [0001]本发明涉及一种喜树碱硼酸类化合物的制备在抗肿瘤方向的用途。 属于医药领 域。 背景技术 [0002]天然源生物碱作为生物界中一类重要的含氮有机物， 具有抗肿瘤、 抗菌消炎、 抗病 毒、 抗心律失常、 镇痛、 解痉等生物活性。 因此以天然源生物碱为先导， 结合其构效关系进 行 进一步的结构修饰或改造是新药开发的重要途径之一。 喜树碱是从喜树中分离出的一种生 物碱， 具有很强的抗癌作用， 是开 发抗癌药物的先导分子之一。 喜树碱及其多种衍生物作为 广谱性抗癌药物， 能使癌细胞发生变性、 坏死、 核固缩等形态学改变， 使癌细胞和宿主细胞 的超微结构发生变化。 但是， 由于其存在水溶性差、 内酯环在生理环境下不稳定等缺点， 限 制了临床应用。 因此， 喜树碱需进一步进行结构优化改造， 从而改善其溶解性、 渗透性和稳 定性， 提高药物疗效、 降低不良反应发生 率。 [0003]硼酸基团由于其独特的化学性质， 在新药设计、 化学、 材料科学、 能源研究等方面 有着广泛的应用。 自2003年起， FDA已经批准了5种含硼药物， 其中Bortezomib硼替佐米 作为第一类蛋 白酶体抑制剂， 可用于治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸， 是市场 上 第一种含硼药物； Ixazomib依沙佐米 作为第二代蛋白酶体抑制剂， 是一种二肽基 亮氨酸硼酸， 其可以可逆地与 20S蛋白酶体的CT ‑L蛋白水解( β 5)位点结合， 作为首个口服药 物用于多发性骨髓瘤治疗。 [0004]因此， 我们以喜树碱为先导结构， 引入硼酸基团， 以期获得具有抗肿瘤活性的先导 化合物。 本发明在喜树碱9位引入硼酸基团， 并测定了其对于多种肿瘤细胞的体外抑制活 性。 其中部分化合物表现出较好的抗肿瘤活性， 对一些肿瘤细胞 的体外抑制活性优于临床 药物拓扑替康， 可作为 一种新型的抗肿瘤药物进行开发。 发明内容 [0005]本发明提供一种喜树碱硼酸类化 合物的制备及其在抗肿瘤方向的用途。 [0006]本发明所述的喜树碱硼酸类化 合物结构式如下 所示： [0007] 说　明　书 1/4 页 3 CN 113880872 A 3