(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110820651.5 (22)申请日 2021.07.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113521018 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 浙江新码生物医药有限公司 地址 312366 浙江省绍兴 市越城区马欢路 398号科创园科研楼C幢北5楼5 02室 (72)发明人 肖礼海　陈佳丽　叶谋田　夏钢　 祝静静　方磊　应跃斌　梁学军　 (74)专利代理 机构 北京信诺创成知识产权代理 有限公司 1 1728 专利代理师 王莹　陈悦军 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01)A61K 47/68(2017.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 31/40(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 胡议文 (54)发明名称 一种含有抗HER2-药物偶联物的冻干组合 物、 冻干制剂及其制备方法和用途 (57)摘要 本发明提供了一种含有抗HER2 ‑药物偶联物 的冻干组合物， 包括ARX788以及药学上可接受的 冻干保护剂、 缓冲盐、 表面活性剂中的一种或多 种， 其中， 所述冻干组合物的pH值为5.7～ 6.3。 本 发明还提供了一种含有抗HER2 ‑药物偶联物的冻 干制剂及其制备方法。 本发明还提供了所述冻干 组合物和冻干制剂的用途。 本发 明提供的冻干组 合物和冻干制剂具有非常优异的稳定性， 而且外 观优良， 复溶时间短， 水分含量低， 产品质量安 全、 可靠， 生产效率高， 本发明提供的冻干组合物 和冻干制剂制备方法简便， 成本低廉， 能够用于 治疗多种癌症， 具有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书13页 附图2页 CN 113521018 B 2022.11.18 CN 113521018 B 1.一种含有抗HER2 ‑药物偶联物的冻干制剂， 其特征在于， 所述冻干制剂通过以下步骤 制备： S1： 将含有抗HER2 ‑药物偶联物的冻干组合物在0.5～1.5h内降温至2～5℃， 保温0.5～ 1.5h， 然后在3～5h内降温至 ‑50～‑40℃， 保温3～6h， 所述冻干组合物包括20mg/mL的 ARX788、 5mM的组氨酸、 6wt.％的海藻糖以及0.02wt.％的聚山梨酯 80， 调节pH值 为6.0； S2： 将经步骤S1处理后的所述冻干组合物在0.2～0.8h内升温至 ‑23～‑20℃， 在此温度 下以及12 ～14Pa的真空度下保持3 5～45h； 以及 S3： 将经步骤S2处理后的所述冻干组合物在2～8h内升温至25～30℃， 在此温度下以及 12～14Pa的真空度下保持5～10 h。 2.权利要求1所述的含有抗HER2 ‑药物偶联物 的冻干制剂在制备治疗癌症 的药物中的 用途。 3.根据权利要求2所述的用途， 其特征在于， 所述癌症为乳腺癌、 胃癌、 肺癌、 卵巢癌、 结 直肠癌、 尿路上皮癌、 胆道癌、 肝癌、 脑癌、 食管癌、 子宫内膜癌、 子宫癌、 肾癌、 膀胱癌、 甲状 腺癌、 涎腺癌或胰腺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113521018 B 2一种含有抗HER2 ‑药物偶联物的冻干组合物、 冻干制剂及其制 备方法和用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物制药技术领域， 具体涉及一种含有抗HER2 ‑药物偶联物的冻干组 合物、 由所述冻干组合物制得的冻干制剂及其制备 方法和用途。 背景技术 [0002]人类表皮生长因子受体2(HER2/ErbB2)是上皮生长因子受体家族成员之一， 为跨 膜酪氨酸激酶。 HER2基因的扩增存在于约30％的原代人乳腺癌中， 有时也在多种 其他实体 肿瘤中被发现。 HER2基因的扩增通常导致的过量表达使得每个癌细胞表面上有多达一百万 HER2蛋白分子。 升高的HER2蛋白表达和HER2基因扩增与临床预后不佳有关， 包括乳腺癌和 胃癌无复发生存期和总生存期(OS)的缩短， 以及肺癌、 卵巢癌、 结肠癌和胰腺癌总生存期的 缩短。 若干以HER2为靶向的治疗剂、 抗体和抗体 ‑药物偶联物(ADC， 包括T ‑DM1)已经被证明 具有临床抗癌活性。 [0003]药品必须以最终制剂形式上市， 剂型选择、 辅料种类和用量、 制备工艺等都会对产 品的稳定性有影响。 合格的产品应该是在有效期内质量稳定可控， 且方便运输、 保存和临床 使用。 药品稳定性是评价药品有效性和 安全性的重要指标之一， 稳定性研究是确定药品贮 藏条件和使用期限的主要依据， 也可以为药品的生产、 包装、 运输条件等提供科学依据。 对 于药品， 特别是生物制品而言， 其活性成分的分子构型和 生物活性的保持都依赖于各种共 价和非共价的作用力， 这些作用力的维持与其所处的微环境， 如温度、 光照、 离子浓度和机 械剪切力等存在着密切的关系。 [0004]ADC是高度有效和特异性的用于治疗癌症和其他病况的药剂， 其中抗体部分特异 性结合其在靶细胞上 的抗原， 使得药物可发挥其对靶细胞 的细胞毒性或其它治疗效果。 然 而， 像其他蛋白药物一样， 抗体易于降解例如氧化、 脱酰胺和片段化以及形成微粒和聚集 体。 ADC制剂处方开发的目的是确保患者给药稳定、 质量可靠。 但与未偶联的抗体相比， ADC 结构更复杂、 不稳定因素更多， 其在生物制剂开发过程中表现的众多制剂特性均可能会影 响产品的安全性、 有效性和质量可控性。 因此， AD C对用于治疗目的的制剂提出了挑战。 为提 供在运输和贮藏期间稳定的ADC药物， 必须谨慎选择药物制剂中的载体、 赋形剂和 /或稳定 剂。 [0005]ADC质量属性既包括游离小分子药物方面， 也包括裸抗方面， 还包括抗体药物偶联 物方面。 游离小分子药物含量会影响AD C的安全性， 而裸抗本身 具有抗体固有的关键质量属 性， 比如聚体、 碎片、 电荷异质性、 降解和氧化等化学不稳定性， 这些属性均可能影响如生物 活性、 免疫原性、 药效和安全性等多种临床疗效。 ADC特有的质量属性如偶联药物化学稳定 性、 药物抗体比等， 均可能影响ADC药效、 药物 代谢以及安全性。 发明内容 [0006]基于ADC制剂的特殊之处， 为了提供一种新颖的、 稳定性好的ADC制剂， 本 发明的一说　明　书 1/13 页 3 CN 113521018 B 3