(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110764637.8 (22)申请日 2021.07.07 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113425856 A (43)申请公布日 2021.09.24 (73)专利权人 浙江康佰裕生物科技有限公司 地址 310000 浙江省杭州市滨江区长河街 道滨安路68 8号5幢20层20 06-2008室 (72)发明人 亓爱杰　李少波　韦素碧　 (74)专利代理 机构 深圳至诚化育知识产权代理 事务所(普通 合伙) 44728 代理人 刘英 (51)Int.Cl. A61K 48/00(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 35/761(2015.01) A61K 35/768(2015.01) A61K 38/20(2006.01) A61K 39/395(2006.01)A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C12N 7/01(2006.01) (56)对比文件 CN 110785180 A,2020.02.1 1 WO 20210 00813 A1,2021.01.07 US 2020289591 A1,2020.09.17 曹华等.新型溶肿瘤腺病毒Ad-TD-RFP对人 鼻咽癌细胞的治 疗作用. 《中华耳 鼻咽喉头 颈外 科杂志》 .2012, Sinkovics J G.A n ovel conditionally oncolytic aden ovirus for nasopharyngeal cancer gene therapy. 《Acta microbi ologic a Hungarica》 .19 91, QTF73967.1.im munoglobulin light chain variable regi on, partial [synthetic construct]. 《Genban k》 .2021, 审查员 姜鑫 (54)发明名称 一种含有基因修饰的溶瘤病毒的药物组合 物及其在治 疗癌症的用途 (57)摘要 本发明涉及一种含有基因修饰的溶瘤病毒 的药物组合物及其在治疗癌症的用途。 本发明通 过制备表达IL ‑24的溶瘤病毒、 吉非替尼以及特 异性针对PD ‑1的单克隆抗体。 将所述溶瘤病毒、 吉非替尼与单克隆抗体一起使用可以有效的用 于鼻咽癌的治疗。 通过组合使用可 以发现， 所述 的溶瘤病毒与吉非替尼和单克隆抗体一起使用 具有协同的治 疗效果， 具有极好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书6页 序列表2页 附图1页 CN 113425856 B 2022.01.04 CN 113425856 B 1.一种用于治疗鼻咽癌的药物 组合物， 其特征在于： 所述组合物包含溶瘤病 毒、 吉非替 尼和PD‑1单克隆抗体； 其中， 溶瘤病毒为特异性表达IL ‑24的pAdxsi腺病毒； 所述单克隆抗 体的轻链可变区如SEQ  ID NO： 1所示， 重链可变区如SEQ  ID NO： 2所示。 2.溶瘤病 毒、 吉非替尼和PD ‑1单克隆抗体的组合在制备用于治疗鼻咽癌的药物组合物 中的用途， 其中， 溶瘤病毒为特异性表达IL ‑24的pAdxsi腺病毒； 所述单克隆抗体的轻链可 变区如SEQ  ID NO： 1所示， 重链可变区如SEQ  ID NO： 2所示。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113425856 B 2一种含有基因 修饰的溶瘤病毒 的药物组合物及其在治疗癌症 的用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物领域， 更具体的， 一种含有基因修饰的溶瘤病毒的药物组合物及 其在治疗癌症的用途。 背景技术 [0002]溶瘤病毒是一类天然的或经过基因改造 的病毒， 可以选择性地感染肿瘤细胞， 在 其内大量复制并最终裂解肿瘤 细胞， 同时会大量释放肿瘤抗原， 改善肿瘤微环境。 [0003]溶瘤病毒通过直接的溶瘤作用和诱导机体的免疫活性发挥抗肿瘤作用,由于缺乏 在正常细胞中复制的必要条件,溶瘤病毒能靶向性地在肿瘤细胞内复制增殖,最终导致肿 瘤细胞裂解和死亡,而对健康细胞无影响。 因此,溶瘤病毒 具有良好的安全性,同时,具有 可 长效表达抗肿瘤的外源基因的优点。 目前常见的溶瘤病毒包括Ad、 单纯疱疹病毒1型 (herpessimplexvirustype ‑1,HSV‑1)、 水泡性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus, VSV)、 新城疫病毒(newcastlediseasevirus,NDV)、 麻疹病毒(measlesvirus)、 脊髓灰质炎 病毒(poliovirus)、 细小病毒(parvoviridae)、 呼肠孤病毒(reoviruses)和V V等。 [0004]已有研究表明， 瘤细胞本身缺乏共刺激分子等多种因素严重影响瘤抗原特异性 CTL的诱导产生以及相应的杀伤活性。 通过在溶瘤病毒基因组中插入具有表达肿瘤杀伤活 性产物的基因， 如免疫激活基因、 药物前体转化酶基因、 抗肿瘤血管生成基因、 凋亡诱导基 因等， 溶瘤病毒可以直接充当目的基因的运载工具， 使目的基因在肿瘤细胞内随病毒的复 制而持续表达， 进一 步增强溶瘤病毒的杀伤活性。 [0005]在溶瘤病毒基 因组中插入表达免疫炎性介质的基因， 使肿瘤微环境中局部免疫炎 性介质异常增高， 从而激活机体抗肿瘤免疫反应， 增强溶瘤病毒的抗肿瘤效应。 目前已有多 种免疫激活基因应用于溶瘤病毒的基因重组， 如粒 ‑巨噬细胞集落刺激因子(GM ‑CSF)、 白介 素(IL‑2、 IL‑12、 IL‑15、 IL‑18)、 干扰素(IFN ‑α、 IFN‑β )等。 也有研究设计出能同时表达IL ‑ 12和IL‑18的重组腺病毒RdB/IL ‑12/IL‑18， IL‑12通过激活NK细胞与细胞毒性T细胞激发机 体抗肿瘤免疫反应， IL ‑18则能增强NK细胞毒性作用与促进T细胞分化。 在小鼠黑素瘤移植 动物模型中， 经RdB/IL ‑12/IL‑18局部注射后的瘤体内检测到IL ‑12、 IL‑18、 IFN‑γ、 GM— CSF浓度明显升高， 并且在肿瘤组织切片中， 观 察到大量NK细胞、 CIM和CD8T细胞浸润以及肿 瘤组织的广泛坏死， 进一步证明了IL ‑12和IL‑18联合作用对于肿瘤细胞的强大的杀伤活 性。 同样的结果也在 小鼠结肠癌动物模 型中得到验证， 与对照组相比， 表达 GM‑CSF的基因重 组麻疹病毒MV—GM CSF能够显著延缓小鼠结肠癌的进 展并延长小鼠中位 生存期。 [0006]近年来， 溶瘤病毒相关研究取得了巨大进展， 引起了广泛关注。 但是严格来说， 上 市并获得认可的产品只有一款2015年FDA批准的安进公司的T ‑vec(Imlygic)， 用于黑色素 瘤患者的局部治疗， 是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗 药物。 2016年又分别在欧洲和加拿 大获批上市。 在国内， 2005年CFDA批准了三维生物的安柯瑞(H101)上市， 但由于 当时国内临 床试验标准不完善、 审批政策较为宽松以及产品专利 之争等多方面因素 的叠加， 这款产品说　明　书 1/6 页 3 CN 113425856 B 3