(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110894690.X (22)申请日 2021.08.09 (66)本国优先权数据 202010815274.1 2020.08.14 CN 202011302283.7 2020.1 1.20 CN (71)申请人 海思科医药集团股份有限公司 地址 856000 西藏自治区山 南市泽当镇 三 湘大道17号 (72)发明人 张晨　何平　宣兆利　宁文涛　 魏琦　叶飞　万松林　李瑶　倪佳　 严庞科　 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) C07D 403/04(2006.01) C07D 405/14(2006.01)C07D 401/14(2006.01) C07D 403/06(2006.01) C07D 403/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/4155(2006.01) (54)发明名称 一种吡唑衍 生物及其在医药 上的应用 (57)摘要 本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者 其立体异构体、 氘代物、 溶剂化物、 前药、 代谢产 物、 药学上可接受的盐或共晶， 及其中间体和制 备方法， 以及在制备治疗与BTK活性或表达量相 关疾病的药物中的应用。 权利要求书10页 说明书65页 CN 114075168 A 2022.02.22 CN 114075168 A 1.一种化合物或者其立体异构体、 氘代物、 溶剂化物、 前药、 代谢产物、 药学上可接受 的 盐或共晶， 化 合物选自通式(I)所示的化 合物， 其中 环C选自C3‑12碳环基、 3至12元杂环基、 C6‑12芳基或5至12元杂芳基， 所述的碳环基、 杂环 基、 芳基或杂芳基任 选进一步被0至4个选自H、 卤素、 氰基、 ＝O、 ‑NR1aR1b、‑OR1a、‑C(＝O)R1a、‑ NR1aC(＝O)R1b、‑C(＝O)NR1aR1b、 NR1aS(＝O)2R1b、‑S(＝O)2NR1aR1b、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷 基、 羟基取代的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑12碳环基、 4至12元杂环基， 所述的杂环基含 有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； R1选自‑C(＝O)R1A或‑(CH2)n‑C3‑12碳环基， 所述的碳环基任选被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 N(C1‑6烷基)2、 NHC1‑6烷基、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 羟基取代的C1‑6烷基、 C3‑6 环烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代， 所述的 ‑CH2‑任选被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 N(C1‑6烷基)2、 NHC1‑6烷基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤素取代的C1‑6烷基、 羟基取代的C1‑6烷基的 取代基所 取代； R1A选自C3‑12饱和碳环基、 4至12元杂环基或 ‑(CH2)m‑NR1aR1b， 所述的碳环基、 杂环基或 ‑ CH2‑任选被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 N(C1‑6烷基)2、 NHC1‑6烷基、 C1‑6烷基、 卤素取代 的C1‑6烷基、 羟基取代的C1‑6烷基、 C3‑6环烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代， 所述的杂环基含 有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； R1a、 R1b各自独立的选自H、 C1‑6烷基、 C3‑12碳环基、 4至12元杂环基、 C6‑12芳基或5至12元杂 芳基， 所述的烷基、 碳环基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 C3‑6环烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代， 所述的杂环基或杂 芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； 或者R1a、 R1b与其直接连接的原子形成4至12元的杂环基， 所述的杂环基任选进一步被0 至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 C3‑6环烷基、 C1‑6烷氧基或3 至10元杂环基的取代基所 取代， 所述的杂环基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； R2选自H、 OH、 卤素、 C1‑6烷基或‑NR1aR1b， 所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 ‑NR1aR1b、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷氧基烷基或C3‑12碳环基或4至12元杂环基的取代基所取 代， 所述的杂环基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； 环A选自C6‑12芳基或5至 12元杂芳基， 所述的芳基 或杂芳基任选进一步被0至4个 Ra取代， 所述的杂芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； Ra各自独立的选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基或C3‑6 环烷基， 所述的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 环 烷基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 ＝O、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基或C1‑6烷氧基烷基的 取代基所 取代； Q选自‑C(＝O)NRq‑或‑NRqC(＝O)‑， 左侧与环B直接连接；权　利　要　求　书 1/10 页 2 CN 114075168 A 2Rq选自H、 C1‑6烷基或C3‑6环烷基， 所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 羟基取代的C1‑6烷基、 C3‑6环烷基或C1‑6烷氧基 的取代基所 取代； M选自C1‑4亚烷基， 所述的亚 烷基任选进一 步被0至4个Rm1取代； Rm1各自独立的选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 羟基取代的 C1‑6烷基、 C3‑6环烷基或C1‑6烷氧基； Y选自键或C1‑6亚烷基， 所述的亚烷基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 羟基取代的C1‑6烷基、 C3‑6环烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取 代； 环B选自C6‑12芳基或5至12元杂芳基， 所述的杂芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； R3各自独立的选自H、 卤素、 OH、 ＝O、 氰基、 COOH、 NH2、 NHC1‑6烷基、 N(C1‑6烷基)2、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6氘代烷氧基、 ‑X‑C3‑12碳环基或‑X‑4‑12元杂环基， 所述的 烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 ＝O、 氰基、 NH2、 C1‑6烷基、 卤素取代的C1‑6烷基、 羟基取代的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C3‑6 环烷基、 4‑7元杂环烷基或C1‑6烷氧基烷基的取代基所取代， 所述的杂环基或杂环烷基含有1 至4个选自O、 S、 N的杂原子； X选自键、 ‑NRx‑、‑O‑或‑S‑； Rx选自H或C1‑6烷基， 所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑6烷 基、 卤素取代的C1‑6烷基、 羟基取代的C1‑6烷基、 C3‑6环烷基或C1‑6烷氧基的取代基所 取代； n、 p各自独立的选自0、 1、 2、 3或4； m选自1、 2、 3或4。 2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、 氘代物、 溶剂化物、 前药、 代谢产 物、 药学上可接受的盐或共晶， 环C选自C3‑7单环碳环基、 C4‑12并环碳环基、 C5‑12螺环碳环基、 C5‑12元桥环碳环基、 3至7元 单环杂环基、 4至12元 并环杂环基、 5至 12元螺环杂环基、 5至12元的桥环杂环基、 C6‑12芳基或 5至12元杂芳基， 所述的碳环基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 氰 基、 ＝O、‑NR1aR1b、‑OR1a、‑C(＝O)R1a、‑NR1aC(＝O)R1b、‑C(＝O)NR1aR1b、 C1‑4烷基、 C2‑4炔基、 卤 素取代的C1‑4烷基、 羟基取代的C1‑4烷基、 C3‑6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代， 所述 的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； 环A选自苯基或5 ‑6元杂芳基， 所述的苯基或杂芳基任选进 一步被0至4个Ra取代， 所述的 杂芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； Ra各自独立的选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑4烷基、 C2‑4炔基、 C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基， 所 述的烷基、 炔基、 烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑4烷基、 卤素取代的C1‑4烷基、 C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基的取代基所 取代； 环B选自苯基或5 至6元杂芳基， 所述的杂芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； Rx选自H或C1‑4烷基， 所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、 卤素、 OH、 氰基、 NH2、 C1‑4烷 基、 卤素取代的C1‑4烷基、 羟基取代的C1‑4烷基、 C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基的取代基所 取代。 3.根据权利要求2