(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111652248.2 (22)申请日 2021.12.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113999206 A (43)申请公布日 2022.02.01 (73)专利权人 北京鑫开元医药 科技有限公司 地址 101102 北京市通州区中关村科技园 区通州园金桥科技产业基地景盛南四 街15号20号楼二层B (72)发明人 苏小庭　张学魏　杨水凤　于凯　 戴信敏　 (74)专利代理 机构 北京东方芊悦知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11591 代理人 凌云(51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) C07D 405/14(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/4725(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/55(2006.01) 审查员 彭英桂 (54)发明名称 异喹啉-1,3-二胺 类似物、 制备方法、 药物组 合物及其应用 (57)摘要 本发明涉及异喹啉 ‑1,3‑二胺类似物、 制备 方法、 药物组合物及其应用， 属于化学药物技术 领域。 所述异喹啉 ‑1,3‑二胺类似物具有如式Ι 所示的结构： 其 中， R1代表R2CO时， R2为环戊基、 吗啉 ‑4‑基、 N‑甲 基哌嗪‑4‑基、 4‑亚甲基环己基、 3 ‑氧代环戊烷 ‑ 1‑基、 环己基、 2 ‑氧代哌啶 ‑4‑基、 2‑氧代四氢 ‑ 2H‑吡喃‑4‑基或2‑氧代氮杂环庚烷 ‑4‑基。 所述 异喹啉‑1,3‑二胺类似物作为PDK 1抑制剂用于治 疗癌症， 具有活性好、 选择性高、 毒性低、 副作用 小等优势； 其合成反应过程中， 副产物少， 收率 高。 权利要求书3页 说明书12页 CN 113999206 B 2022.04.12 CN 113999206 B 1.异喹啉‑1,3‑二胺类似物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述异喹啉 ‑1,3‑二 胺类似物选自下述式1 ‑17中的任一 化合物， 结构式如下： 。 2.式I所示的异喹啉 ‑1,3‑二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在 于， 包括如下步骤：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 113999206 B 2步骤一、 中间体IV的合成： 化合物II与化合物III在碱的作用下于反应溶剂中进行反应， 得到中间体IV； 步骤二、 中间体VI的合成 中间体IV与化 合物V在碱、 催化剂的作用下于反应溶剂中进行反应， 得到中间体VI； 步骤三、 中间体VI I的合成 中间体VI在酸的作用下于反应溶剂中进行反应， 得到中间体VI I； 步骤四、 化 合物I的合成 中间体VI I与化合物VIII在缩合剂、 碱的作用下于反应溶剂中进行反应， 得到化 合物I； 其中， R1代表R2CO， R2为环戊基、 吗啉 ‑4‑基、 N‑甲基哌嗪 ‑4‑基、 4‑亚甲基环己基、 3 ‑氧代 环戊烷‑1‑基、 环己基、 2 ‑氧代哌啶 ‑4‑基、 2‑氧代四氢 ‑2H‑吡喃‑4‑基或2‑氧代氮杂环庚烷 ‑ 4‑基。 3.根据权利要求2所述的异喹啉 ‑1,3‑二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 在步骤一中， 反应温度为20℃~100℃； 碱选自碳酸铯、 碳酸钾、 叔丁醇钠、 叔丁 醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的至少一种； 反应溶剂为N,N ‑二甲基甲酰胺、 N,N ‑二甲基乙酰 胺、 二甲基亚砜中的至少一种。 4.根据权利要求2所述的异喹啉 ‑1,3‑二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 在步骤二中， 反应温度为40℃~120℃； 催 化剂为三苯基膦钯、 醋酸钯、 三二亚苄 基丙酮二钯、 1,1' ‑双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯中的至少一种； 碱选自碳酸铯、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾中的至少一种； 反应溶剂为二氧六环、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 甲苯中的至少 一种。 5.根据权利要求2所述的异喹啉 ‑1,3‑二胺类似物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 在步骤三中， 反应温度为0℃~60℃； 酸选自三氟乙酸、 甲基磺酸、 4 ‑甲基苯磺权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 113999206 B 3