(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111641746.7 (22)申请日 2021.12.2 9 (71)申请人 华东师范大学 地址 200241 上海市闵行区东川路5 00号 (72)发明人 易正芳　叶江南　陈煌　缪颖　 杨帆　王静　汤杰　刘明耀　 (74)专利代理 机构 上海德禾翰通 律师事务所 31319 代理人 夏思秋 (51)Int.Cl. C07D 455/03(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 小分子化合物WJ644A及其在制备治疗前列 腺癌疾病的药物中的应用 (57)摘要 小分子化合物WJ644A及其在制备治疗前列 腺癌疾病的药物中的。 本发明公开了一种如式 (I)所示的小分子化合物WJ644A或药学上可接受 的盐或药学上可接受的载体， 及其制备方法， 及 其在制备治疗 前列腺癌疾病药物中的应用。 本发 明还提供了包括式(I)化合物的小分子未折叠蛋 白反应激动剂或药物组合物及其应用。 本发明为 筛选前列腺癌的新药研发提供了重要参考， 具有 良好应用前 景。 权利要求书2页 说明书10页 附图4页 CN 114262326 A 2022.04.01 CN 114262326 A 1.一种小分子化 合物WJ64 4A， 其特征在于， 其具有如下 结构通式(I)： 其中， R1为苯基、 烷基取代的苯基、 卤素 取代的苯基、 烷氧基取代的苯基、 烷基； R2为烷基、 羟烷基。 2.如权利要求1所述的小分子化 合物WJ64 4A， 其特征在于， R1为苯基、 C1 ‑10烷基取代的苯基、 卤素取代的苯基、 C1 ‑10烷氧基取代的苯基、 C1 ‑10烷 基； R2为C1‑10烷基、 羟C1 ‑10烷基。 3.一种药物组合物， 其特征在于， 其包含如权利要求1中所述的式(I)小分子化合物 WJ644A或药学上可接受的盐， 以及药 学上可接受的载体。 4.一种小分子未折叠蛋白反应激动剂， 其特征在于， 其包含如权利要求1中所述的式 (I)小分子化 合物WJ64 4A。 5.如权利 要求1所述的式(I)小分子化合物WJ644A或药学上可接受的盐、 或如权利 要求 3所述的药物组合物、 或如权利要求4所述的小分子未折叠蛋白反应激动 剂在制备治疗恶性 肿瘤疾病的药物中的应用。 6.如权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述恶性肿瘤包括血液瘤和实体瘤； 其中， 所 述血液瘤 包括白血病、 淋巴瘤， 所述 实体瘤包括前列腺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 头 颈癌。 7.如权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述药物用于促进前列腺癌细胞的未折叠 蛋 白反应， 促进前列腺癌细胞自噬， 抑制前列腺癌的增殖、 生长 。 8.如权利要求5所述的应用， 其特 征在于， 所述式(I)小分子化 合物WJ64 4A激活未折叠蛋白反应， 促进ATF6转录活性； 所述式(I)小分子化合物WJ644A激活未折叠蛋白反应， 增强核酸酶IRE1α活性， 切割 XBP1 mRNA得到有活性的切割型 XBP1； 所述式(I)小分子化 合物WJ64 4A刺激前列腺癌细胞中未折叠蛋白反应相关基因表达； 和/或， 所述式(I)WJ644A小分子化合物促进前列腺癌细 胞中未折叠蛋白反应相关蛋白 及其磷酸 化蛋白表达 。 9.如权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述式(I)小分子化合物WJ644A显著抑制多 株前列腺癌细胞增殖， 并对正常细胞毒性较低。 10.如权利 要求5所述的应用， 其特征在于， 所述式(I)WJ644A小分子化合物显著诱导前 列腺癌细胞株发生胞质空泡化； 和/或， 所述式(I)WJ644A小分子化合物显著诱导前列腺癌 细胞株发生自噬。 11.如权利要求1所述的式(I)小分子化合物WJ644A的制备方法， 其特征在于， 包括步 骤： 原料小檗碱与丙酮在氢氧化钠的作用下生成二氢小檗碱化合物； 前述制得的二氢小檗 碱化合物与溴代化合物在乙腈溶剂中反应得到13 ‑取代小檗 碱衍生物； 前述制得的13 ‑取代 小檗碱衍生物与胺在乙醇溶剂中反应得到式(I)所示的9 ‑取代氨基 ‑13‑烃基双取代小檗 碱 衍生物；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114262326 A 2所述反应路线如下： 其中， R1为苯基、 烷基取代的苯基、 卤素取代的苯基、 烷氧基取代的苯基、 烷基； R2为烷 基、 羟烷基。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114262326 A 3