(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111602503.2 (22)申请日 2021.12.24 (66)本国优先权数据 202011565007.X 2020.12.25 CN (71)申请人 武汉誉祥医药 科技有限公司 地址 430040 湖北省武汉市东湖新 技术开 发区高新大道888号B区高农生物园综 合服务区 （二） 6栋203， 204， 205， 206， 207室 (72)发明人 方华祥　杨秀眉　 (74)专利代理 机构 武汉智嘉联合知识产权代理 事务所(普通 合伙) 42231 专利代理师 姜婷 (51)Int.Cl. C07D 498/14(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 31/5383(2006.01) (54)发明名称 四并环化 合物及其药物组合物和应用 (57)摘要 本发明属于药物 化学领域， 涉及四并环 化合 物及其药物组合物和应用， 所述化合物为如式I 所示的四并环化合物、 或其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物、 立体异构体、 互变异构体、 代 谢产物或前药， 所述R1～R6以及L1、 L2、 L3、 Z1、 Z2、 X 和Y基团如说明书所定义。 本发明所述的化合物 及包含其的药物组合物具有良好的SOS1抑制活 性， 因此可作为SOS1抑制剂， 并用于制备成治疗 和/或预防由SOS1过度表达的疾病如癌症的药 物， 从而在医药领域中进行应用。 本发明中的四 并环化合物表现出优良的生物活性及可成药性， 极具药物开发前 景。 权利要求书10页 说明书81页 CN 114685531 A 2022.07.01 CN 114685531 A 1.四并环化合物， 其特征在于， 所述化合物为如式I所示的化合物或其药学上可接受的 盐、 水合物、 溶剂化物、 立体异构体、 互变异构体、 代谢产物或前 药， 其中， A选自C6‑C10芳基、 5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基， 且其中所述芳基、 单环杂 芳基和二环杂芳基各自任选地被m个 独立的R4取代， 其中m独立 地为0至5中的任一整数； X和Y各自独立 地选自CR7或N； Z1和Z2各自独立 地选自‑O‑、‑CR7‑或‑NR7‑； L1、 L2和L3各自独立地独立选自 ‑(CH2)n‑或‑(CH2)n‑O‑(CH2)p‑O‑(CH2)o‑或‑O‑(CH2)q‑， 其 中每一个n、 o、 p和q各自独立 地为0至3中的任一整数； R1和R2各自独立地选自氢和C1‑C8烷基， 或者R1和R2与其所连接的碳原子共同形成C3‑C6 环烷基， 所述烷基和环烷基各自任选地被至少1个R8取代， R1或R2与A环形成4 ‑8元饱和碳环 或杂环； R3选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 ‑NH(R7)、‑C(＝O)‑NH(R7)、 C1‑C6烷基、 C2‑C4烯基、 C2‑ C4炔基、 C3‑C6环烷基、 3至8元杂环烷基、 C1‑C3烷氧基和 C1‑C6卤代烷基， 且其中所述烷基、 烯 基、 炔基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代； R4选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 ‑NH(R7)、‑C(＝O)‑NH(R7)、 C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基、 3 至8元杂环烷基、 C1‑C3烷氧基和C1‑C6卤代烷基， 且其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基 和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代； R5和R6各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 ‑N(R7)(R8)、 C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基、 3至8元杂环烷基、 C1‑C3烷氧基和C1‑C6卤代烷基， 或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5 至6元杂环 烷基， 且其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少 1个R10取代； R7各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 ‑N(R8)(R9)、‑C(＝O)‑N(R8)(R9)、‑C(＝ O)‑R8、‑C(＝O)‑OR8、‑S(＝O)2‑R8、 C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基、 3至8元杂环烷基、 5 ‑10元芳基或 杂芳基、 C1‑C3烷氧基或C1‑C6卤代烷基， 或者R8和R9与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂 环烷基， 且其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取 代； 每一个R8和R9各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氨基甲酰基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6 杂烷基、 C3‑C8环烷基、 3至14元杂环烷基、 C1‑C3烷氧基、 C1‑C3卤代烷氧基、 C6‑C10芳基、 5至6 元 单环杂芳基或9至10元二环杂芳基， 且其中所述烷基、 杂烷基、 环 烷基、 杂环 烷基、 烷氧基、 卤权　利　要　求　书 1/10 页 2 CN 114685531 A 2代烷氧基、 芳基、 单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至少1个R10取代； R1至R9中所述杂烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 杂芳基中所含的杂原子或杂原子团分别 独立地选自 ‑C(＝O)N(R10)‑、‑N(R10)‑、‑NH‑、‑N＝、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝ S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑和‑N(R10)C(＝O)N(R10)‑， 所述杂原子或杂原子团的数目分别独立 地选自1、 2和3； 每一个R10各自独立地选自氢、 氯、 氟、 氰基、 羟基、 氨基、 异丙基、 环丙基、 甲基、 二氟甲 基、 三氟甲基、 甲氧基、 三氟甲氧基、 乙氧基、 2,2 ‑二氟乙氧基、 2,2,2 ‑三氟乙氧基和苯基。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其特征在于， 其为如式I ‑1、 I‑2、 I‑3、 I‑4、 I‑5或I‑6任 一所示的化 合物， 3.根据权利要求2所述的化合物， 其特征在于， 其为如式I ‑1‑1、 I‑2‑1、 I‑3‑1、 I‑4‑1、 I‑ 5‑1或I‑6‑1任一所示的化 合物，权　利　要　求　书 2/10 页 3 CN 114685531 A 3