(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111671572.9 (22)申请日 2021.12.31 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 申请人 南京中澳转 化医学研究院有限公司 (72)发明人 赖宜生　胡碧云　马雪薇　葛书山　 郭文洁　徐强　钟海清　余龙波　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 刘杨 (51)Int.Cl. C07D 209/08(2006.01) C07D 401/06(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 401/14(2006.01) A61K 31/4045(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/444(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 31/18(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 31/16(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 27/12(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 21/04(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (54)发明名称 吲哚啉化合物及其衍生物、 制备方法、 药物 组合物和应用 (57)摘要 本发明公开了一类吲哚啉化合物及其衍生 物、 制备方法、 药物组合物和应用。 该类吲哚啉化 合物结构如式(I)， 其衍生物涉及所述吲哚啉化 合物的立体异构体、 互变异构体、 代谢产物、 代谢 前体、 前药、 溶剂化物、 溶剂化物的盐、 结晶、 药学 上可接受的盐或它们的混合物。 该类吲哚啉化合 物及其衍生物对吲哚胺2,3 ‑双加氧酶1的活性具 有显著的抑制作用， 可用于制备治疗吲哚胺2,3 ‑ 双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病的药物， 通 过激活宿主免疫应答发挥抗肿瘤活性。 权利要求书5页 说明书35页 CN 114213310 A 2022.03.22 CN 114213310 A 1.一种吲哚啉化合物及其衍生物， 其特征在于， 具有式(I)的结构， 所述衍生物为所述 吲哚啉化合物的立体异构体、 互变异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 溶剂化物 的盐、 结晶、 药 学上可接受的盐或它 们的混合物： 其中： X为‑C(O)NH‑、‑S(O)2NH‑或‑CH2C(O)NH‑； R为氢、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷氨基或C3‑C8环烷基； 为C3‑C8环烷基、 芳基或杂芳基， 所述杂芳基含有一个或多 个O、 S或N原子， 所述芳基或 杂芳基被一个或多个D基团取代； 所述D基团为氢、 卤素、 氰基、 羟基、 巯基、 羧基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷氨基或 者为被一个或多个卤素 取代的C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氨基； 为芳基、 杂芳基或C3‑C8环烷基， 所述C3‑C8环烷基被一个或多个E基团取代， 所述芳基 或杂芳基 被一个或多个F基团取代； 所述E基团为氢、 卤素、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷氨基或者为被一个或多个卤素 取代的C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氨基； 所述F基团为氢、 卤素、 氰基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷氨基或者为被一个或多个 卤素取代的C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氨基。 2.根据权利要求1所述的吲哚啉化合物及其衍生物， 其特征在于， 所述吲哚啉化合物及 其衍生物结构中： X为‑C(O)NH‑； R为C1‑C6烷基； 为C3‑C8环烷基、 芳基或杂芳基， 所述杂芳基含有一个或多个O、 S或N原子， 所述芳基或 杂芳基被一个或多个D基团取代； 所述D基团为氢、 卤素、 氰基、 羟基、 巯基、 羧基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷氨基或 者为被一个或多个卤素 取代的C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氨基； 为芳基、 杂芳基或C3‑C8环烷基， 所述C3‑C8环烷基被一个或多个E基团取代， 所述芳基 或杂芳基 被一个或多个F基团取代； 所述E基团为氢、 卤素、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷氨基或者为被一个或多个卤素 取代的C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氨基； 所述F基团为氢、 卤素、 氰基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷氨基或者为被一个或多个 卤素取代的C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氨基。 3.根据权利要求1或2所述的吲哚啉化合物及其衍生物， 其特征在于， 所述吲哚啉化合 物及其衍生物结构中： R为甲基；权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 114213310 A 2E基团为氢、 卤素或C1‑C6烷基； F基团为氢、 卤素、 氰基或C1‑C6烷氧基。 4.根据权利要求1或2所述的吲哚啉化合物及其衍生物， 其特征在于， 所述吲哚啉化合 物及其衍生物结构中： 为苯基或吡啶基， 所述苯基或吡啶基含有一个或多个D基团取代基； 所述D基团为氟、 氯、 溴或氰基； 为苯基、 吡啶基或环己基， 所述环己基被一个或多个E基团取代， 所述苯基或吡啶基 被一个或多个F基团取代； 所述E基团为氢、 卤素或甲基； 所述F基团为氢、 卤素、 氰基或甲氧基。 5.根据权利要求1或2所述的吲哚啉化合物及其衍生物， 其特征在于， 所述吲哚啉化合 物为以下任一 化合物： (R)‑N‑(1‑(1‑(环己基羰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氟苯甲酰胺(1)， (R)‑N‑(1‑(1‑(环己基羰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氯苯甲酰胺(2)， (R)‑N‑(1‑(1‑(环己基羰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氰基苯甲酰胺(3)， (R)‑N‑(1‑(1‑(4,4‑二氟环己烷 ‑1‑羰基)‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氟苯甲 酰胺(4)， (R)‑N‑(1‑(1‑(4,4‑二氟环己烷 ‑1‑羰基)‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氯苯甲 酰胺(5)， (R)‑N‑(1‑(1‑(4,4‑二氟环己烷 ‑1‑羰基)‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氰基苯 甲酰胺(6)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氯苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氟苯甲酰胺(7)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氯苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氯苯甲酰胺(8)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氯苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑2‑氯苯甲酰胺(9)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氯苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑3‑氯苯甲酰胺(10)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氯苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氰基苯甲酰胺 (11)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氟苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氟苯甲酰胺(12)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氟苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氯苯甲酰胺(13)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氟苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氰基苯甲酰胺 (14)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氰基苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氟苯甲酰胺 (15)， (R)‑N‑(1‑(1‑(3‑氰基苯甲酰基) ‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氯苯甲酰胺 (16)， (R)‑N‑(1‑(1‑(2‑氯吡啶‑4‑甲酰基)‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氟苯甲酰胺 (17)， (R)‑N‑(1‑(1‑(2‑氯吡啶‑4‑甲酰基)‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)乙基) ‑4‑氯苯甲酰胺 (18)，权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 114213310 A 3