(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111627283.9 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 杭州天龙 药业有限公司 地址 310016 浙江省杭州市江干区笕丁路 430号 (72)发明人 宋更申　张宏雷　王环宇　陈玺朝　 (74)专利代理 机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 黄爽 (51)Int.Cl. C07H 21/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/711(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 修饰的硫代寡核苷酸及其应用 (57)摘要 本发明提供一种修饰的硫代寡核苷酸及其 应用。 所述修饰的硫代寡核苷 酸为硫代寡核苷酸 YK102的5′末端的最后2～ 5个核苷酸和3 ′末端的 最后2～5个核苷酸经过gapmer修饰而成的寡核 苷酸。 本发明采用gapmer策略对硫代寡核苷酸 YK102的序列侧翼进行行化学修饰， 从而大大提 高了硫代寡核苷酸的稳定性和生物学活性， 降低 了细胞毒性， 可用于治 疗肿瘤。 权利要求书2页 说明书9页 序列表1页 CN 114369130 A 2022.04.19 CN 114369130 A 1.一种修饰的硫代寡核苷酸， 其特征在于， 其为硫代寡核苷酸YK102的5 ′末端的最后2 ～5个核苷酸和3 ′末端的最后2 ～5个核苷酸经 过gapmer修饰而成的寡核苷酸； 所述寡核苷酸 为YK102， 序列如SEQ  ID NO:1所示； 硫代寡核苷酸YK102是指SEQ  ID NO:1所示序列中核苷酸单体之间通过3 ′,5′ ‑硫代磷 酸二酯键连接 。 2.根据权利 要求1所述修饰的硫代寡核苷酸， 其特征在于， 修饰的核苷酸选自2 ′F‑RNA、 2′ ‑O‑Me、 2′ ‑O‑MOE、 LNA中的任一种： 其中， Base表示碱基， 选自以下碱基中的任一种： 腺 嘌呤， 胸腺嘧啶， 鸟嘌呤， 胞嘧啶， 尿 嘧啶， 5‑甲基胞嘧啶； Me为甲基。 3.根据权利要求1所述修饰的硫代寡核苷酸， 其特征在于， 修饰的核苷酸单体之间通过 磷酸基团、 硫代磷酸酯基团或二硫代磷酸酯基团连接 。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述修饰的硫代寡核苷酸， 其特征在于， 其为YK102 ‑1～ YK102‑9中的任一种： YK102‑1： 5′ ‑T(OMe)C(OMe)C(OMe)T(OMe)CCGGAGCCAGACT(OMe)T(OMe)C(OMe)A(OMe) ‑ 3′ YK102‑2： 5′ ‑T(MOE)C(MOE)C(MOE)T(MOE)CCGGAGCCAGACT(MOE)T(MOE)C(MOE)A(MOE) ‑ 3′ YK102‑3： 5′ ‑T(MOE)C(MOE)C(MOE)TCCGGAGCCAGAC(MOE)T(MOE)T(MOE)C(MOE)A(MOE) ‑ 3′ YK102‑4： 5′ ‑T(LNA)C(LNA)C(LNA)TCCGGAGCCAGACTT(LNA)C(LNA)A(LNA)‑3′ YK102‑5： 5′ ‑T(MOE)C(MOE)C(F)T(F)C CGGAGCCAGACT(F)T(F)C(MOE)A(MOE) ‑3′ YK102‑6： 5′ ‑T(MOE)C(MOE)C(MOE)T(F)C(OME)C(F)GGAGCCAGACT(F)T(MOE)C(MOE)A (MOE)‑3′ YK102‑7： 5′ ‑T(LNA)C(LNA)C(LNA)T(F)C CGGAGCCAGACT(F)T(L NA)C(LNA)A(LNA)‑3′ YK102‑8： 5′ ‑T(LNA)C(LNA)C(LNA)T(F)C(F)CGGAGCCAGAC(F)T(F)T(LNA)C(LNA)A (LNA)‑3′ YK102‑9： 5′ ‑T(LNA)C(LNA)C(LNA)T(OMe)CCGGAGCCAGACT(OMe)T(LNA)C(LNA)A(LNA) ‑ 3′。 5.根据权利要求 4所述修饰的硫代寡核苷酸， 其特 征在于， 其 为YK102‑3或YK102 ‑4。 6.根据权利要求5所述 修饰的硫代寡核苷酸， 其特 征在于， 其 为YK102‑3。 7.药物组合物， 其特征在于， 包括权利要求1 ‑6任一项所述修饰的硫代寡核苷酸和药学 上可接受的载体。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114369130 A 28.权利要求1 ‑6任一项所述 修饰的硫代寡核苷酸在制备抗肿瘤药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤包括 肝癌。 10.IGF1R基因或IGF1R信号通路抑制剂， 其特征在于， 有效成分为权利要求1 ‑6任一项 所述修饰的硫代寡核苷酸。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114369130 A 3