(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111602260.2 (22)申请日 2021.12.24 (66)本国优先权数据 202011566967.8 2020.12.25 CN (71)申请人 武汉誉祥医药 科技有限公司 地址 430040 湖北省武汉市东湖新 技术开 发区高新大道888号B区高农生物园综 合服务区 （二） 6栋203， 204， 205， 206， 207室 (72)发明人 方华祥　杨秀眉　 (74)专利代理 机构 武汉智嘉联合知识产权代理 事务所(普通 合伙) 42231 专利代理师 姜婷 (51)Int.Cl. C07D 491/147(2006.01)A61K 31/519(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 三并环化 合物及其药物组合物和应用 (57)摘要 本发明涉及一类三并环化合物及其药物组 合物和应用。 该化合物为式I所示化合物、 或其药 学上可接受的盐、 或其立体异构体、 或其互变异 构体、 或其水合物、 或其溶剂化物、 或其代谢产 物、 或其前药， 其中， 所述R1～R3以及L、 X、 Y和Z基 团如说明书所定义。 本发明所述的化合物及包含 其的药物组合物具有良好的PLK 1酶抑制活性， 因 此可作为PLK1抑制剂， 并用于制备成治疗和/或 预防由PLK1过度表达的疾病如癌症的药物。 权利要求书3页 说明书20页 CN 114685520 A 2022.07.01 CN 114685520 A 1.三并环化合物， 其特征在于， 所述化合物是如式I所示的化合物或其药学上可接受的 盐、 水合物、 溶剂化物、 立体异构体、 互变异构体、 代谢产物或前 药， 其中， L为‑(CH2)m‑(A)p‑(CH2)n‑， 其中A选自氧、 CR10或NR10， m、 p和n独立地为0至3中的任一整 数； X、 Y和Z各自独立 地选自CR4或N； R1选自氢、 C1‑C6烷基、 C1‑C6杂烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C3‑C8环烷氧基或C3‑C8杂环烷氧基， 且其中所述烷基、 杂烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环烷 基、 环烷氧基和杂环烷氧基各自任选地被至少1个R5取代； R2选自氰基、 P(＝O)(CH3)2、 N＝S(＝O)(CH3)2、 S(＝O)(＝NH)CH3、 SO2NR6R7、 NR6‑COR7、 NR6‑CO‑NR7、 CO‑OR6或CO‑NR6R7； R3选自C6‑C10芳基、 5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基， 且其中所述芳基、 单环杂 芳基和二环杂芳基各自任选地被至多5个R8取代； R4和R5各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 C1‑C6烷基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷 基、 C1‑C3烷氧基或C1‑C6卤代烷基， 且其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷氧基和卤代烷基 各自任选地被至少1个R9取代； R6和R7各自独立地选自氢、 C1‑C8烷基、 C3‑C6环烷基或C3‑C8杂环烷基， 或者R6和R7与其所 连接的氮原子共同形成C3‑C8环烷基或C3‑C8杂环烷基， 且其中所述烷基和环烷基各自任选 地被至少1个R9取代； R8独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6杂烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔 基、 C3‑C8环烷基、 C3‑C8杂环烷基、 C3‑C8环烷氧基或C3‑C8杂环烷氧基， 且其 中所述烷基、 杂烷 基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环烷基、 环烷氧基和杂环烷氧基各自任选地被至少1个R9取代； 每一个R9各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氨基甲酰基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6杂烷 基、 C3‑C8环烷基、 3至14元杂环烷基、 C1‑C3烷氧基、 C1‑C3卤代烷氧基、 C6‑C10芳基、 5至6元单环 杂芳基或9至10元二环杂芳基， 且其中所述烷基、 杂烷基、 环 烷基、 杂环烷基、 烷氧基、 卤代 烷 氧基、 芳基、 单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至少1个R10取代； R1至R9中所述杂烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 杂芳基中所含的杂原子或杂原子团分别 独立地选自 ‑C(＝O)N(R10)‑、‑N(R10)‑、‑NH‑、‑N＝、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝ S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑和‑N(R10)C(＝O)N(R10)‑， 且所述杂原子或杂原子团的数目分别独 立地选自1、 2和3； 每一个R10各自独立地选自氢、 氯、 氟、 氰基、 羟基、 氨基、 异丙基、 环丙基、 甲基、 二氟甲 基、 三氟甲基、 甲氧基、 三氟甲氧基、 乙氧基、 2,2 ‑二氟乙氧基、 2,2,2 ‑三氟乙氧基和苯基。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其特征在于， 其为如式I ‑1、 I‑2、 I‑3、 I‑4、 I‑5、 I‑6、 I‑权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114685520 A 27、 I‑8或I‑9任一所示的化 合物， 其中， o独立 地为0至5中的任一整数。 3.根据权利要求2所述的化合物， 其特征在于， 其为如式I ‑1‑1、 I‑2‑1、 I‑3‑1、 I‑4‑1、 I‑ 5‑1、 I‑6‑1、 I‑7‑1、 I‑8‑1或I‑9‑1任一所示的化 合物， 4.根据权利要求3所述的化 合物， 其特 征在于， 其 为如式1至式7任一所示的化 合物，权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114685520 A 3