(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111614354.1 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 吉林大学 地址 130012 吉林省长 春市长春高新技术 产业开发区前进大街269 9号 (72)发明人 张皓　张梦思　刘树威　晋皓　 刘轶　 (74)专利代理 机构 长春吉大专利代理有限责任 公司 22201 代理人 刘世纯　王恩远 (51)Int.Cl. A61K 33/26(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01)B82Y 40/00(2011.01) A61K 49/06(2006.01) (54)发明名称 一种铁/芹菜 素配合物包覆的氢氧化氧铁纳 米梭及其制备方法 (57)摘要 一种铁/芹菜 素配合物包覆的氢氧化氧铁复 合纳米梭及其制备方法， 属于生物医用材料技术 领域。 是将三价铁盐的水溶液与芹菜 素的有机溶 剂溶液反应， 得到水相分散的， 氢氧化氧铁为核、 铁/芹菜素配合物为壳的梭形纳米材料。 本发明 以生物安全的铁盐及芹菜素为原料， 纳米梭中氢 氧化氧铁大小可调， 铁/芹菜素配合物壳层厚度 可调。 复合纳米梭的稳定性良好， 冻干或烘干得 到的粉末可以在水中完全溶解， 可长时间保存， 便于运输， 实验重复性好， 适合批量生产。 该复合 纳米梭能够在肿瘤微环境中过表达的谷胱甘肽 作用下解体， 释放出大量铁离子， 具有诱发肿瘤 细胞铁死亡的能力。 此外， 该复合纳米梭中作为 核的氢氧化氧铁可 以作为T2加权的磁共振成像 造影剂。 权利要求书1页 说明书5页 附图6页 CN 114259504 A 2022.04.01 CN 114259504 A 1.一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭的制备方法， 其特征在于： 以三价铁 盐与芹菜素为原料， 搅拌下在去离子水中加入三氯化铁去离子水溶液， 随后加入芹菜素 的 有机溶剂溶液， 持续搅拌反应后离心； 弃上清并用去离子水洗涤离心产 物， 再用去离子水分 散离心产物， 制备 得到铁/芹菜素配合物包覆的氢 氧化氧铁纳米梭溶 液。 2.如权利要求1所述的一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭的制备方法， 其 特征在于： 有机溶剂为 二甲基亚砜、 N,N ‑二甲基甲酰胺或乙醇。 3.如权利要求1所述的一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭的制备方法， 其 特征在于： 三氯化铁去离子水溶液的浓度为10～100mmol/L， 芹菜 素的有机溶剂溶液的浓度 为0.1～10m mol/L； 去离 子水中芹菜素与三氯化铁的摩尔比例为0.0 5～0.2： 1。 4.如权利要求1所述的一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭的制备方法， 其 特征在于： 搅拌反应温度为20～60℃， 反应时间为6～96小时， 搅拌速度为300～800转/分 钟。 5.如权利要求1所述的一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭的制备方法， 其 特征在于： 离心速度为70 00～13000转/分钟。 6.一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭， 其特征在于： 是由权利要求1～5任 何一项所述的方法制备 得到。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114259504 A 2一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭及其制备 方法 技术领域 [0001]本发明属于生物医用材料技术领域， 具体涉及一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧 化氧铁纳米梭及其制备方法， 其是通过三价铁盐去离子水溶液与芹菜素的有机溶剂溶液反 应， 得到氢氧化氧铁为核、 铁/芹菜素配合物为壳的梭形纳米材料， 该材料可用于肿瘤治疗 和成像。 背景技术 [0002]目前大多数肿瘤细胞的程序性死亡与细胞凋亡有关， 但部分肿瘤细胞对凋亡具有 内在或获得性耐药， 因此基于凋亡促进肿瘤细胞死亡往往不能取得满意的治疗效果。 铁死 亡是近年来被发现的一种非凋亡性程序性细胞死亡， 与细胞凋亡、 坏死和焦亡不同， 铁死亡 作为一种铁依赖的细胞死亡模式， 其主要特征是致死性脂质氢过氧化物的过度积累。 因此 设计一种结合细胞凋亡和非凋亡的肿瘤死亡作用的纳米材料， 能为增强肿瘤治疗效果提供 有效途径。 [0003]芹菜素是膳食中最丰富的黄酮类化合物之一， 可以使细胞周期阻滞于G2/M期， 抑 制细胞增殖并诱导其凋亡。 因其低毒且 无诱变性， 并对肿瘤具有抑制作用， 引起了人们 广泛 关注。 但芹菜素的去离子水溶性很差， 半衰期短， 生物利用率低， 对肿瘤细胞无选择性， 这些 缺点极大限制了其在生物医学 领域的进一 步应用。 [0004]铁离子在肿瘤微环境下可通过芬顿反应产生细胞毒性的羟基自由基， 引发铁死 亡。 因此提高肿瘤细胞内铁含量， 可以促进诱发铁死亡。 研究者们尝试合成氧化铁、 四氧化 三铁等了多种含铁丰富的纳米粒子， 极大提高了细胞外源铁的来源， 但是材料制备过程中 避免不了使用油胺、 油酸和聚合物载体等无治疗功能的试剂 。 因此， 利用具有促细胞凋亡作 用的小分子结合铁源， 制备兼具肿瘤 细胞凋亡和非凋亡作用功能的纳米粒子 十分必要。 发明内容 [0005]本发明的目的是提供一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁(FeOOH)纳米梭及 其制备方法， 以提升芹菜素在去离子水中的溶解度， 提高生物利用率； 同时利用谷胱甘肽刺 激下纳米梭响应性释放的芹菜素和铁离子， 促进肿瘤细胞发生凋亡和非凋 亡死亡， 增加癌 症治疗效果。 [0006]本发明提供了一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭， 其是将三价铁盐 的水溶液与芹菜素 的有机溶剂溶液反应， 得到水相分散的， 氢氧化氧铁为核、 铁/芹菜素配 合物为壳的具有核壳结构的梭形纳米材料； 所得到的纳米梭具有谷胱甘肽响应性， 拆解释 放出铁离子实现铁死亡、 芹菜素实现凋亡， 并协同抑制肿瘤生长。 此外， 纳米梭中的氢氧化 氧铁可作为T2加权的磁共 振成像造影剂。 [0007]本发明还提供了一种铁/芹菜素配合物包覆的氢氧化氧铁纳米梭的制 备方法， 其 特征在于： 以三氯化铁与芹菜素(5,7 ‑二羟基‑2‑(4‑羟基苯基)苯并吡喃 ‑4‑酮)为原料， 搅说　明　书 1/5 页 3 CN 114259504 A 3