(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111657100.8 (22)申请日 2021.12.31 (71)申请人 福州大学 地址 350108 福建省福州市闽侯县福州大 学城乌龙江北 大道2号福州大 学 (72)发明人 翁祖铨　牟金艺　黄达　 (74)专利代理 机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 代理人 彭琴　蔡学俊 (51)Int.Cl. C08G 83/00(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 47/58(2017.01) A61K 31/573(2006.01)A61K 31/366(2006.01) A61K 31/353(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其 制备方法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种酸响应性超支化聚前药 纳米胶束及其制备方法和应用。 本发 明先将疏水 性药物通过酸敏感的缩 醛键与有机化合物链接， 然后通过两步可逆加成断裂转移(RAFT)聚合反 应合成具有酸响应性的两亲性超支化聚前药纳 米胶束。 本发明的酸响应性超支化聚前药纳米胶 束制备过程简单、 具有良好的稳定性、 延长的血 液循环时间和提高药物的生物利用度的优点。 并 且该纳米胶束能够针对炎症或者肿瘤微环境内 低pH环境下发生断裂， 快速释放出疏水性药物， 抑制病情发展。 本发明的酸响应性超支化聚前药 纳米胶束为炎症性疾病和肿瘤治疗提供了一种 新的选择。 权利要求书2页 说明书17页 附图9页 CN 114276557 A 2022.04.05 CN 114276557 A 1.一种酸响应性超支化 聚前药纳米胶束， 其特征在于： 将带有一个或多个羟基的药物A 通过酸敏感的缩醛键与化合物1链接， 得到前药单体A ‑acetal‑B， 随后在RAFT链转移剂C ‑ acetal‑B和催化剂的作用下， 通过RAFT聚合反应合成超支化聚前药核心Poly(C ‑acetal‑ A)， 然后再通过一次RAFT聚合反应， 将水溶性单体D聚合到超支化聚前药核心外围， 形成具 有酸响应性的超支化聚前 药纳米胶束Po ly(C‑acetal‑A‑D)； 所述的化 合物1的化学 结构如下： ;其中B的结构为： 或 或 或 或  或  ， 以及与其有类似结构但延长一个至多个碳链的同系物； 所述前药单体A‑acetal‑B的化学结构如下： ； 所述的RAFT链转移剂C ‑acetal‑B的化学结构如下： ； 其 中C的结构为： ， 或 ， 以及 与其有类似结构但延长一个至多个碳链的同系物。 2.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化 聚前药纳米胶束， 其特征在于： 所述带有 一个或多个羟基的药物A包括但不限于姜黄素、 泼尼松、 辛伐他汀、 地塞米松、 虎杖苷、 白藜 芦醇、 表儿茶素、 泼尼松龙、 水飞蓟素、 喜树碱和紫杉醇。 3.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化 聚前药纳米胶束， 其特征在于： 所述催化 剂为自由基聚合引发剂， 包括偶氮类引发剂、 过氧化物类引发剂、 过硫酸盐类引发剂； 偶氮 类引发剂包括但不限于偶氮二异 丁腈、 偶氮二异庚腈、 偶氮 二异丁酸二甲酯； 过氧化物类引 发剂包括但不限于过氧化二苯甲酰、 过氧化苯甲酰叔丁酯、 过氧化甲乙酮； 过硫酸盐类引发 剂包括但不限于过硫酸钠、 过硫酸 酸钾、 过硫酸铵。 4.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化 聚前药纳米胶束， 其特征在于： 所述水溶 性单体D包括丙烯酰胺、 甲基丙烯酰胺、 2 ‑(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯、 2 ‑(二甲氨基)甲基 丙烯酸乙酯、 2 ‑(二乙氨基)丙烯酸乙酯、 2 ‑(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯、 丙烯酸、 甲基丙烯 酸、 羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯、 磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、 2 ‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、 聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯、 聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)的任意 一种。 5.权利要求1所述一种酸响应性超支化 聚前药纳米胶束的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114276557 A 2(1)将药物A与化合物1反应， 合成具有酸响应性的前药单体A ‑acetal‑B， 药物A与化合 物1的摩尔比为1:0.1~10； (2)将前药单体A ‑acetal‑B、 RAFT链转移剂化合物C ‑acetal‑B和催化剂通过RAFT聚合 反应形成酸响应性超支化 聚前药核心Poly(C ‑acetal‑A)， 前药单体A ‑acetal‑B、 RAFT链转 移剂C‑acetal‑B和催化剂的摩尔比为10:0.1~10:0.001~0.2； (3)将超支化聚前药核心Poly(C ‑acetal‑A)、 水溶性单体D和催化剂通过RAFT聚合反应 形成具有 酸响应性的超支化聚前药Poly(C ‑acetal‑A‑D)， 聚前药核心Poly(C ‑acetal‑A)、 D 和催化剂的质量比为1:0.1~10:0.001~0.1； (4)将超支化聚前药Poly(C ‑acetal‑A‑D)溶解在能与水互溶的有机溶剂中， 透析 除去 有机溶剂， 得到酸响应性超支化聚前 药纳米胶束。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(4)所述能与水互溶的有机溶剂， 包括但不限于二甲基亚砜、 四氢呋喃、 N,N ’ ‑二甲基甲酰胺、 二氧 六环、 甲醇、 乙醇、 乙腈。 7.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于： 步骤2将前药单体A ‑acetal‑B包括两 种及以上不同的前药单体， 共聚得到的同时负载两种及以上药物的酸响应性超支化聚前药 核心。 8.一种酸响应性超支化聚前 药纳米胶束的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下 具体步骤： （1） 1mmol药物A泼尼松溶解于20mL无水四氢呋喃中， 1.3mmol  PPTS溶于1mL  DMSO中加 入前液， 在冰浴、 N2保护下滴加  5 mL 含有 2 mmol化合物1VEA  的无水四氢呋喃， 然后任其 自然升到室温反应过夜， 得到前 药单体PNS‑acetal‑甲基丙烯酸酯； （2） 将0.42  mmol前药单体  PNS‑acetal‑甲基丙烯酸酯， 0.042  mmol RAFT链转移剂 MTDDA和0.0084mmol  催化剂AIBN加入到含有1  mL 水溶性单体DMSO的圆底烧瓶中； 然后将 混合物在液氮中冻抽30  min， 再解冻， 通氩气2 ‑3min， 再将其在液氮中冻抽30min， 共重复3 次上述冻抽过程， 最后在90℃的油浴中反应30小时， 得到超支化聚前药疏水核心Poly (MTDDA‑acetal‑PNS)； （3） 将50 mg Poly(MTDDA ‑acetal‑PNS)， 250mg  OEGMA和1.94mg  催化剂AIBN加 入到含 有1.5mL DMSO的圆底烧瓶中， 然后将混合物在液氮中冻抽30min， 再解冻， 通氩气2 ‑3min， 再 将其在液氮中冻抽30min， 共重复3次上述冻抽过程； 最后在90℃的油浴中反应30小时后， 得 到酸响应性超支化聚前 药纳米粒子Po ly(MTDDA‑acetal‑PNS‑D)； （4） 将20 mg Poly(MTDDA ‑acetal‑PNS‑D)溶解在1  mL DMSO中， 透析两 天， 每4小时更换 新鲜的去离 子水， 得到酸响应性超支化聚前 药纳米胶束。 9.一种含有权利要求1所述的酸响应性超支化 聚前药纳米胶束的癌症或炎症性疾病的 治疗药物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114276557 A 3