(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111615192.3 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 大连大学 地址 116622 辽宁省大连市经济技 术开发 区学府大街10号 (72)发明人 张英　奚宇菲　张姝华　邵佳琪　 何惠　 (74)专利代理 机构 大连智高专利事务所(特殊 普通合伙) 2123 5 代理人 胡景波 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 47/62(2017.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种硼递送剂及其制备方法 (57)摘要 本发明属于肿瘤 治疗技术领域， 公开了一种 硼递送剂及其制备方法。 以铁蛋白纳米颗粒为硼 化合物运送载体， 硼化合物装 载在铁蛋白纳米颗 粒内核中， 借助铁蛋白纳米载体的肿瘤靶向作用 将硼化合物 运送到肿瘤细胞内， 再通过俘获低能 热中子杀死肿瘤细胞产生治疗作用。 本硼递送剂 不仅具有肿瘤靶向特性， 还具有理化性质稳定、 硼化合物装载方法简单、 生物相容性好、 分散性 好、 粒径均一等优点， 在肿瘤硼中子俘获治疗中 具有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 114259563 A 2022.04.01 CN 114259563 A 1.一种硼递送剂， 其特征是， 由硼化合物和运送载体构成， 运送载体为铁蛋白纳米颗 粒， 铁蛋白包括马脾铁蛋白、 植物铁蛋白、 原核微生物表达铁蛋白H链、 真核微生物表达铁蛋 白H链及其它来源的铁蛋白。 2.如权利要求1所述的一种硼递送剂， 其特征是， 所述硼化合物包括4 ‑二羟基硼基苯丙 氨酸BPA、 十一氢巯基十二硼化钠 BSH及其它含硼化 合物。 3.如权利要求1所述的一种硼递送剂， 其特征是， 所述铁 蛋白纳米颗粒进行叶酸靶向分 子修饰、 RGD靶向分子修饰和PEG长循环修饰的任意 一种或者两种以上修饰。 4.一种硼递送剂的制备 方法， 其特 征是， 包括如下步骤： (1)铁蛋白溶于pH为7.4的Tris ‑HCl缓冲液， 缓慢加入0.1M HCl溶液调pH至2.0； (2)硼化合物溶于pH为7.4的Tris ‑HCl缓冲液， 加入乙腈调节硼化合物溶解度， 制成硼 化合物溶液； (3)步骤(2)中硼化合物溶液缓慢加入铁蛋白溶液中， 添加乙腈至终浓度10.0％(v/v)， 室温下搅拌2h， 向溶 液中缓慢加入0.1M  NaOH溶液调pH至9.0， 在冰箱中静置2h； (4)步骤(3)中溶液在pH为9.0的Tris ‑HCl缓冲液中透析， 截留分子量为7.0kD， 12小时 后更换为pH9.0的Tr is‑HCl缓冲液透析液， 在冰箱中继续透析48h， 得到硼化合物 ‑铁蛋白纳 米颗粒。 5.如权利要求4所述的一种硼递送剂的制备方法， 其特征是， 步骤(2)中硼化合物装载 量为1.0～6.0wt％。 6.如权利要求4所述的一种硼递送剂的制备方法， 其特征是， 步骤(2)中硼化合物装载 量为2.0～5.0wt％。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114259563 A 2一种硼递 送剂及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤治疗技 术领域， 具体涉及一种硼递送剂及其制备 方法。 背景技术 [0002]硼中子俘获治疗(b oron neutron capture therapy,BNCT)是一种可以选择性杀 死肿瘤细胞的放射疗法， 与肿瘤细胞具有特异性亲和力的硼递送剂进入人体后， 会选择性 富集到肿瘤细胞中， 非放射性同位素10B俘获低能热中子(0.025eV)后发生核裂变反应产生α 粒子(4He)和反冲锂核 ‑7(7Li)， 由于产生高线性能量转移可以杀死肿瘤细胞。 α 粒子的路径 长度(5～9 μm， 近似一个细胞直径)很 短， 其破坏作用仅限于含硼的细胞， 不影响相邻的正常 细胞， 因而对肿瘤周边组织的破坏 较小。 因此， BNCT是一种二元、 细胞尺度、 强靶向性与高传 能线密度的放射疗法， 是实现精准放射治疗的最佳手段之一。 2020年3月 ， 世界上第一台加 速器BNCT设备正式获得日本厚生劳动省的批准， 并已经开始接收患者治疗， 这是硼中子俘 获疗法在世界上首次正式进入临床 应用。 2020年8月13日， 中 国科学院高能物理研究所召开 专家评审会， 我国首台加速器BNCT实验装置成功通过评审， 并启动首轮细胞实验和小动物 实验， 为开展临床试验做好了前期技术准备。 因此， BNCT有望快速成为恶性肿瘤 治疗的一线 治疗手段。 [0003]4‑二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)、 十一氢巯基十二硼化钠(BSH)是目前仅有的两种获 批在临床上使用的硼化合物， 虽然 具有较好的治疗效果， 但是肿瘤 靶向性较低， 因此设计和 开发具有更高肿瘤特异性的新型硼递送剂是提高肿瘤靶向性的关键因素。 发明内容 [0004]基于现有技术的不足， 本发明提供一种硼递送剂及其制 备方法与应用。 本发明提 供的铁蛋白硼递送剂具有肿瘤靶向、 理化性质稳定、 硼化合物装载方法简单、 生物相容性 好、 分散性 好、 粒径均一 等优点。 [0005]本发明的上述目的是通过以下技 术方案实现的： [0006]一种硼递送剂， 由硼化合物和运送载体构成， 运送载体为铁蛋白纳 米颗粒， 铁蛋白 包括马脾铁蛋白、 植物铁蛋白、 原核微生物表达铁蛋白H链、 真核微生物表达铁蛋白H链及其 它来源的铁蛋白。 [0007]优选的， 所述硼化合物包括4 ‑二羟基硼基苯丙氨酸BPA、 十一氢巯基十二硼化钠 BSH及其它含硼化 合物。 [0008]优选的， 所述铁蛋白纳米颗粒进行叶酸靶向分子修饰、 RGD靶向分子修饰和PEG长 循环修饰的任意 一种或者两种以上修饰。 [0009]一种硼递送剂的制备 方法， 包括如下步骤： [0010](1)铁蛋白溶于pH为7.4的Tris ‑HCl缓冲液， 缓慢加入0.1M HCl溶液调pH至2.0； [0011](2)硼化合物溶于pH为7.4的Tris ‑HCl缓冲液， 加入乙腈调节硼化合物溶解度， 制 成硼化合物溶液；说　明　书 1/5 页 3 CN 114259563 A 3