(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210916552.1 (22)申请日 2022.08.01 (71)申请人 重庆大学 地址 401331 重庆市沙坪坝区沙正 街174号 (72)发明人 王晨晖　张焱　刘进　陈爽　 (74)专利代理 机构 北京正华智诚专利代理事务 所(普通合伙) 11870 专利代理师 何凡 (51)Int.Cl. A61K 9/72(2006.01) A61K 9/52(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/34(2017.01)A61K 45/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种用于肺部疾病治疗的吸入式复合微球 及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种用于肺部疾病治疗的吸 入式复合微球及其制备方法， 首先是以树枝状大 分子聚酰胺 ‑胺包封小分子化学药物， 构建小尺 寸纳米小球PM； 随后将纳米小球PM进一步封装至 透明质酸纳米颗粒中制备粒径可变纳米药物载 体HPM； 最后， 通过乳化交联法将HPM纳米颗粒包 封至明胶基质中构建最终的吸入式复合微球 GHPM。 本发明制备得到的吸入式复合微球可以通 过两次粒径变化提高肺部递送效率和肿瘤组织 深层穿透能力。 权利要求书1页 说明书11页 附图3页 CN 115227683 A 2022.10.25 CN 115227683 A 1.一种用于肺部疾病治疗的吸入式复合 微球的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)PM纳米 球的制备 将PAMAM与小分子化学 药物共溶后搅拌并离心， 将上清液 纯化后， 制得PM纳米 球； (2)纳米药物载体的制备 将PM纳米球与透明质酸共溶后， 依次加入有机溶剂、 交联剂和有机溶剂进行反应， 反应 结束后离心、 洗涤和冻干， 制得纳米药物载体； (3)吸入式复合 微球的制备 将纳米药物载体与明胶共溶于热水中， 加入油相进行反应， 将反应后的混合物冷却后， 加入交联剂和有机溶剂， 离心、 洗涤并冻干后制得吸入式复合 微球。 2.如权利要求1所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在于， 所述小分子化学药物为甲氨蝶呤、 氨基喋呤、 伊达曲沙、 三甲曲沙、 洛美曲索、 伊马替尼、 舒 尼替尼、 吉非替尼、 埃克替尼、 厄洛替尼、 奥希替尼、 阿法替尼、 瑞戈非尼、 曲贝替定、 阿来替 尼、 克唑替尼、 布格替尼、 塞瑞替尼、 达拉非尼、 曲美替尼、 尼莫司汀、 环磷酰胺、 去 氧氟鸟苷、 氟尿嘧啶、 氟鸟甙、 多柔比星、 丝裂霉素、 吡柔比星、 伊立替康、 紫杉 醇、 替硝唑、 阿他美坦、 来 曲唑或他莫昔芬。 3.如权利要求1所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在于， 所述PAMAM与小分子化学药物的质量比为2～3:4～5， 所述步骤(1)搅拌的速度为900～ 1200rpm， 搅拌的时间为2～4h； 所述步骤(1)离心的转速为14500～15500rpm， 离心的时间为 12～18min。 4.如权利要求1所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在于， 所述PM纳米球与透明质酸的质量比为10～20:25， 所述PM纳米球与透明质酸共溶于纯化水 中， 透明质酸的分子量 为10～600kDa。 5.如权利要求1所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中的有机溶剂为丙酮， 交联剂由1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐 和己二酸二酰肼按照质量比2:1混合制得。 6.如权利要求1所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中的反应在转速为300～900rpm的条件下进行， 步骤(3)中的反应在转速为600～ 1000rpm的条件下进行。 7.如权利要求1所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中纳米药物载体与明胶的质量比为1:3～10， 所述明胶的冻力为100～ 300Bloom。 8.如权利要求1所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中的油相由体积比45～55:1的液体石蜡和司盘80混合制得， 所述交联剂为体 积分数为 45～55％的戊二醛 水溶剂， 所述有机溶剂为丙酮。 9.如权利要求1或8所述的用于肺部疾病 治疗的吸入式复合微球的制备方法， 其特征在 于， 所述步骤(3)中热水的温度为45～55℃， 油相、 交联剂、 丙酮的体积比为50～52:0.02:95 ～105， 所述油相与明胶的比例关系为5 0～52mL:20 0mg。 10.采用权利要求1～9任一项所述的用于肺部疾病治疗的吸入式复合微球的制备方法 制备得到的用于肺部疾病治疗的吸入式复合 微球。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115227683 A 2一种用于肺部疾病治疗的吸入式复合微球及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于复合微球技术领域， 具体涉及到一种用于肺部疾病治疗的吸入式复合 微球及其制备 方法。 背景技术 [0002]纳米药物在肺部疾病治疗中具有巨大的潜力， 包括白蛋白紫杉醇、 阿霉素脂质体、 阿米卡星脂质体等多种纳米药物均已获批用于肺部疾病的临床治疗， 并在使用中表现出了 优异的疗效。 然而， 肺部递送效率低下和对病灶组织深层穿透能力不足的问题始终困扰着 用于肺部疾病治疗的纳米药物的进一 步应用与发展。 [0003]由于体循环的限制， 通过口服或静脉注射等常规给药手段给予人体的药物很难在 肺部实现有效富集， 这也就导致了其对肺部疾病疗效不佳 的问题。 而若是通过吸入疗法治 疗肺部疾病则能有效解决这样的问题， 作为一种针对肺部的局部靶向给药方式， 吸入疗法 具有药物生物利用度高、 起效快、 毒副作用低等多种优势， 因而更适于对肺部疾病的治疗。 尤其是新兴的干粉吸入制剂， 具有使用方便、 给药效率高 以及药物稳定性好等多种优异性 质。 然而， 粒径小于1μm的纳米颗粒由于质量过小， 通过干粉吸入的方式给药时很容易在人 体呼气时被再次呼出， 因此其肺部递送效率很 差。 [0004]纳米粒‑载体复合物吸入微球能够有效解决纳米药物肺部递送效率低下的问题， 复合微球在给药因为具有适宜的粒径而能够有效沉积在肺深处， 而在到达呼吸道深层后由 于微粒结构 被破坏， 纳米颗粒随之被释放并进入病灶中发挥药效。 这样一种纳米粒 ‑载体复 合物吸入微球的设计不仅可以有效提高药物的肺部递送效率， 还可以最大程度上保留纳米 颗粒本身的优异性质， 两者叠加之下 可以有效提高药物的抗肿瘤疗效。 [0005]与人体正常组织相比， 病灶组织具有一些十分特殊的结构特征和微环境。 这些特 殊环境条件会对纳米药物在体内的命运产生很多 特殊的影响， 尤其是会限制纳米药物在病 灶组织的深处渗透。 使得具有较大粒径的常规纳米药物进入人体后仅能停留在病灶组织浅 表， 而难以穿透至病灶组织深层核心部位， 最终导致难以实现预期的治疗效果。 与之相比， 粒径小于30 ‑50nm的小尺寸纳米药物能够实现对病灶组织的更强渗透， 然而它们 也存在在 体内保留能力较差的问题。 为了解决这种问题， 具有可变粒径的纳米药物递送系统研究应 运而生。 简而言之， 粒径可变纳米药物递送系统可以在进入体内后在适当时机实现由大变 小或由小变大的粒径变化， 从而 赋予纳米递药系统 能够同时实现在病灶部位高保留和高渗 透的能力。 [0006]因此， 开发具有两级粒径可变性质的可变纳米药物 ‑载体复合物 吸入微球对于解 决常规纳米药物肺部递送效率低下和病灶组织深层穿透能力不足的问题具有十分积极的 意义， 能够有效提高药物治疗效果。 发明内容 [0007]本发明的目的是提供一种用于肺部疾病治疗的吸入式复合微球及其制备方法， 该说　明　书 1/11 页 3 CN 115227683 A 3