(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111655356.5 (22)申请日 2021.12.3 0 (71)申请人 深圳市硬核酸 生物科技有限公司 地址 518000 广东省深圳市南 山区西丽 街 道松坪山社区朗山路13号南门西侧清 华信息港科研楼1210 (72)发明人 谢禹鑫　陈盛培　陈婉婷　潘小瑜　 (74)专利代理 机构 北京三高永信知识产权代理 有限责任公司 1 1138 专利代理师 徐立 (51)Int.Cl. G16B 15/00(2019.01) G16C 10/00(2019.01) G06K 9/62(2022.01) G06N 10/60(2022.01) (54)发明名称 核酸分子结构筛 选方法及装置、 计算机设备 (57)摘要 本公开提供了一种核酸分子结构筛选方法 及装置、 计算机设备。 方法包括： 获取核酸 分子参 数， 所述核 酸分子参数包括： 核 酸分子序列、 核 酸 分子序列的长度、 核酸分子的化学修饰、 以及基 于量子力学和分子动力学的计算模拟得到的多 个待筛选核酸分子构型及对应的能量和实验数 据； 在核酸库中搜索所述多个待筛选核酸分子构 型中每个核酸分子构型的相似核酸分子结构； 基 于所述相似核酸分子结构的稳定性、 所述多个待 筛选核酸分子构型对应的能量和实验 数据， 进行 所述多个待筛选核酸分子构型概率分布计算； 根 据所述多个待筛选核酸分子构型概率分布， 筛选 所述多个待筛选核酸分子构型中稳定性符合条 件的至少一个核酸分子构型。 权利要求书3页 说明书10页 附图2页 CN 114496067 A 2022.05.13 CN 114496067 A 1.一种核酸分子结构筛 选方法， 其特 征在于， 所述方法包括： 获取核酸分子参数， 所述核酸分子参数包括： 核酸分子序列、 核酸分子序列的长度、 核 酸分子的化学修饰、 以及基于量子力学和分子动力学的计算模拟得到的多个待筛选核酸分 子构型及对应的能量和实验数据； 在核酸库中搜索所述多个待筛选核酸分子构型中每个核酸分子构型的相似核酸分子 结构； 基于所述相似核酸分子结构的稳定性、 所述多个待筛选核酸分子构型对应的能量和实 验数据， 进行 所述多个待筛 选核酸分子构型概 率分布计算； 根据所述多个待筛选核酸分子构型概率分布， 筛选所述多个待筛选核酸分子构型中稳 定性符合条件的至少一个核酸分子构型。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述在核酸库中搜索所述多个待筛选核酸 分子构型中每 个核酸分子构型的相似核酸分子结构， 包括： 将所述核酸分子序列、 核酸分子序列的长度、 核酸分子的化学修饰和多个待筛选核酸 分子构型输入相似核酸分子搜索 模型， 所述相似核酸分子搜索 模型用于分别确定所述核酸 分子序列和所述核酸库中的各个核酸分子序列的第一相似度、 确定所述核酸分子序列的长 度和所述核酸库中的各个核酸分子序列的长度的差值、 确定所述核酸分子的化学修饰和所 述核酸库中的各个核酸分子序列的化学修饰的第二相似度， 从所述核酸库中选出所述第一 相似度、 所述差值和所述第二相似度均满足阈值要求的核酸分子， 依 次确定选出 的核酸分 子的构型和所述多个待筛选核酸分子构型的距离， 基于所述距离得到所述每个核酸分子构 型的相似核酸分子结构； 获取所述相似核酸分子搜索模型从核酸库中搜索到的所述多个待筛选核酸分子构型 中每个核酸分子构型的相似核酸分子结构。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述基于所述相似核酸分子结构的稳定 性、 所述多个待筛选核酸分子构型对应的能量和实验数据， 进行所述多个待筛选核酸分子 构型概率分布计算， 包括： 将所述相似核酸分子结构的稳定性、 所述多个待筛选核酸分子构型对应的能量和实验 数据输入核酸分子构型概率分布计算模型， 所述核酸分子构型概率分布计算模型用于通过 对同一所述核酸分子构型的能量、 相似核酸分子结构的稳定性和所述核酸分子构型的实验 数据的归一化数值进行计算， 通过所述计算得到所述每个核酸分子构型 的稳定性概率； 其 中， 所述计算过程如下： 将所述核酸分子构型的能量、 相似核酸分子结构的稳定性和所述核 酸分子构型的实验数据的归一化数值组成一个数 组， 利于训练得到的稳定性概率算法对所 述数组进行求 解， 得到所述每 个核酸分子构型的稳定性 概率； 获取所述核酸分子构型概率分布计算模型计算出的所述多个待筛选核酸分子构型概 率分布， 所述多个待筛选核酸分子构型概率分布包括所述每个核酸分子构型的稳定性概 率。 4.根据权利要求1至3任一项所述的方法， 其特征在于， 所述根据所述多个待筛选核酸 分子构型概率分布， 筛选所述多个待筛选核酸分子构型中稳定性符合条件的至少一个核酸 分子构型， 包括： 按照所述多个待筛选核酸分子构型的稳定性概率对所述多个待筛选核酸分子构型进权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114496067 A 2行排序， 并将排名转换成第一分数； 按照所述多个待筛选核酸分子构型的药物性质对所述多个待筛选核酸分子构型进行 排序， 并将排名转换成第二分数； 综合所述第 一分数和所述第 二分数， 从所述多个待筛选核酸分子构型中筛选出分数高 的至少一个核酸分子构型。 5.根据权利要求1至 3任一项所述的方法， 其特 征在于， 所述方法还 包括： 对所述核酸分子的实验数据进行 数据清理和补全； 对清理和补全后的所述核酸分子的实验数据进行归一化， 并对非数值实验数据进行数 值化和归一 化。 6.根据权利要求1至3任一项所述的方法， 其特征在于， 所述待筛选核酸分子构型的实 验数据包括生物分子实验和 动物实验的数据， 所述生物分子实验和 动物实验的数据包括 实 验环境、 半衰期、 退火温度和药物富 集度中的至少一项。 7.一种核酸分子结构筛 选装置， 其特 征在于， 所述装置包括： 获取模块， 用于获取核酸分子参数， 所述核酸分子参数包括： 核酸分子序列、 核酸分子 序列的长度、 核酸分子的化学修饰、 以及基于量子力学和分子动力学 的计算模拟得到的多 个待筛选核酸分子构型及对应的能量和实验数据； 搜索模块， 用于在核酸库中搜索所述多个待筛选核酸分子构型中每个核酸分子构型的 相似核酸分子结构； 计算模块， 用于基于所述相似核酸分子结构的稳定性、 所述多个待筛选核酸分子构型 对应的能量和实验数据， 进行 所述多个待筛 选核酸分子构型概 率分布计算； 筛选模块， 用于根据所述多个待筛选核酸分子构型概率分布， 筛选所述多个待筛选核 酸分子构型中稳定性符合条件的至少一个核酸分子构型。 8.根据权利要求7所述的装置， 其特征在于， 所述搜索模块， 用于将所述核酸分子序列、 核酸分子序列的长度、 核酸分子的化学修饰和多个待筛选核酸分子构型输入相似核酸分子 搜索模型， 所述相似核酸分子搜索 模型用于分别确定所述核酸分子序列和所述核酸库中的 各个核酸分子序列的第一相似度、 确定所述核酸分子序列的长度和所述核酸库中的各个核 酸分子序列的长度的差值、 确定所述核酸分子的化学修饰和所述核酸库中的各个核酸分子 序列的化学修饰的第二相似度， 从所述核酸库中选出所述第一相似度、 所述差值和所述第 二相似度均满足 阈值要求的核酸分子， 依次确定选出的核酸分子的构型和所述多个待筛选 核酸分子构型的距离， 基于所述距离得到所述每 个核酸分子构型的相似核酸分子结构； 获取所述相似核酸分子搜索模型从核酸库中搜索到的所述多个待筛选核酸分子构型 中每个核酸分子构型的相似核酸分子结构； 所述计算模块， 用于将所述相似核酸分子结构的稳定性、 所述多个待筛选核酸分子构 型对应的能量和实验数据输入核酸分子构型概率分布计算模型， 所述核酸分子构型概率分 布计算模型用于通过对同一所述核酸分子构型的能量、 相似核酸分子结构的稳定性和所述 核酸分子构型的实验数据的归一化数值进 行计算， 通过所述计算得到所述每个核酸分子构 型的稳定性概率； 其中， 所述计算过程如下： 将所述核酸分子构型 的能量、 相似核酸分子结 构的稳定性和所述核酸分子构型的实验数据的归一化数值组成一个数组， 利于训练得到的 稳定性概率算法对所述数组进行求 解， 得到所述每 个核酸分子构型的稳定性 概率；权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114496067 A 3